Farmacocinetica e tossicologia (prof.ssa Marabini)

Farmacocinetica

Errori e problematiche nell’utilizzo dei farmaci

• Modificare le dosi
• Corretta conservazione
• Dimenticata una dose? Raddoppio la volta dopo?
• Dividere e frantumare le pillole
• Co-assunzione di farmaci
• Farmaci da banco: meno pericolosi?
• Importanza dell’idratazione

La farmacocinetica (PK) studia la cinetica dei processi responsabili della variazione temporale dei livelli dei composti esogeni nell’organismo.

La farmacodinamica (PD) studia invece il decorso temporale dell’effetto farmacologico.

Cosa studia nella pratica la farmacocinetica?

Studia le vie di somministrazione di un farmaco: la via orale ha una compliance migliore e di norma viene accettata bene dal paziente, ma non tutti i farmaci possono essere somministrati attraverso questa via.

Studia il decorso del farmaco all’interno dell’organismo: le caratteristiche anatomiche condizionano la distribuzione del farmaco all’interno di alcuni ambienti corporei, barriera ematoencefalica e barriera placentare.

Se un farmaco non raggiunge il suo recettore target, è inutile.

Studia il metabolismo del farmaco: qualsiasi xenobiotico è soggetto al metabolismo dell’organismo, la trasformazione metabolica ha come finalità ultima quella di rendere il composto il più possibile idrofilo per poterlo eliminare dall’organismo; i sistemi di eliminazione funzionano con composti idrofili.

Il farmaco viene assunto limitatamente a una dose.

Situazione precostituita che deve essere correlata alla quantità efficace a livello del recettore, ovvero la dose soglia affinché i recettori si attivino e diano l’effetto desiderato.

È legata alla concentrazione di farmaco che raggiunge i recettori target, che non si trovano in tutto l’organismo; subentrano problematiche di distribuzione, necessario valutare se va bene o meno una certa via di somministrazione.

La dose è correlata anche con il peso del paziente, soprattutto nella fascia pediatrica.

Le caratteristiche di assorbimento, distribuzione, metabolismo ed eliminazione/escrezione (ATME) sono delle proprietà importanti da considerare nello sviluppo di nuovi agenti terapeutici.

Assorbimento e distribuzione

Durante la fase di assorbimento (1) avvengono dei passaggi di membrana e, a seconda della via di somministrazione, gli ambienti di passaggio di membrana sono diversi.

Se una pastiglia viene assunta per bocca, si deve assumere tanta acqua perché questa deve disgregarsi, eccipienti + principio attivo.

Nelle bustine effervescenti il principio attivo si trova già disgregato, sono delle formulazioni che facilitano il primo passaggio, vantaggio farmacocinetico.

L’assorbimento a livello del tratto gastroenterico deve avvenire attraverso le cellule epiteliali, strutture riccamente vascolarizzate.

Generalmente avviene l’assorbimento del principio attivo e non degli eccipienti; alcuni di essi sono zuccherini, può essere un problema per i diabetici e per gli allergici.

Il principio attivo raggiunge il circolo ematico, dove può trovarsi come molecola libera o come molecola legata a proteine plasmatiche per affinità biochimica, albumina e globuline: deposito del farmaco.

Attraverso il circolo ematico avviene la distribuzione del principio attivo, può aiutare anche il linfatico.

La distribuzione (2) ai vari organi avviene secondo passaggi di membrana.

Solo il farmaco libero può distribuirsi nei vari organi:

• Compartimenti dove ci si aspetta un effetto, legame farmaco-recettore e risposta farmacologica.
• Compartimenti deputati al metabolismo (3), come ad esempio il fegato.
• Compartimenti deputati all’escrezione (4), come i reni, polmone, gastroenterico, feci.
• Ma esistono anche dei tessuti nei quali il farmaco può entrare facilmente senza innescare una risposta biologica: organi deposito.

Il plasma rappresenta il mezzo tramite il quale il farmaco viene veicolato nei vari distretti all’interno dell’organismo.

Conoscere il profilo delle concentrazioni plasmatiche di un farmaco in funzione del tempo dopo la sua somministrazione costituisce un valido surrogato per comprenderne il comportamento farmacocinetico all’interno dell’organismo.

Nell’uomo, non è facile studiare il comportamento farmacocinetico dei farmaci all’interno dell’organismo.

Viene studiato il profilo delle concentrazioni plasmatiche di un farmaco o dei suoi metaboliti in funzione del tempo in seguito alla sua somministrazione.

Oppure vengono studiate le concentrazioni di farmaco e dei metaboliti nelle urine.

In ascissa viene posto il tempo, in ordinata la concentrazione del farmaco.

Nella fase I di un trial avviene lo studio della farmacocinetica.

Nell’animale gli studi sono più semplici perché si utilizzano dei farmaci marcati e si studia la loro distribuzione.

Assorbimento

1. Passaggio di un farmaco dal sito di somministrazione al plasma per poter raggiungere il sito di azione.

Avvengono dei passaggi a livello della membrana cellulare che sono condizionati dalle caratteristiche chimico-fisiche della sostanza: i composti lipofili passano facilmente la membrana.

È importante considerare la superficie di assorbimento, enorme nel caso dell’intestino, la vascolarizzazione e i fattori interferenti, che sono condizionati dalla via di somministrazione, molti se la via è orale.

La facilità di assorbimento cala se il farmaco viene preso a stomaco pieno perché:

• Ci sono altre sostanze da assorbire.
• Ci possono essere delle sostanze che vanno a legare il principio attivo inibendo il suo assorbimento.

Ma assumere un farmaco a stomaco pieno è meglio per prevenire l’irritazione della parete gastrica.

Gli antibiotici devono essere assunti ogni tot ore: molto importante il concetto di posologia perché si deve interferire con la replicazione batterica (MIC) e per questo non può calare la concentrazione di farmaco.

Fluttuazioni marcate nella concentrazione di antibiotico fanno tornare i batteri a proliferare; la concentrazione di antibiotico deve restare sopra una certa soglia.

Le molecole devono attraversare il bilayer lipidico:

• Le sostanze lipofile passano senza problemi secondo il gradiente.
• I gas passano senza problemi, gas anestetici.
• L’etanolo è un composto polare ma anche lipofilico ed è una piccola molecola, per questo riesce a passare bene la membrana; l’alcolemia ha un picco a circa 30 minuti in seguito all’assunzione perché l’etanolo viene assorbito velocemente, picco ritardato in caso di stomaco pieno.
• Il glucosio e gli amminoacidi passano grazie a dei trasportatori.
• Le molecole cariche non passano se non con trasportatori.

Per i farmaci vale la stessa logica: quelli lipofili attraversano tranquillamente la membrana, alcune molecole farmacologiche passano perché sono affini ai trasportatori di membrana, entrano nella cellula, ma bisogna fare attenzione al meccanismo di competizione con il substrato fisiologico.

Un farmaco lipofilo facilita l’assorbimento, ma poi l’ambiente ematico è idrofilo e per questo motivo deve avvenire eventualmente un legame a proteine di trasporto; un buon farmaco è sia lipofilo che idrofilo e cambia configurazione in base all’ambiente.

Esempio: gas anestetico

Esempio: gas anestetico, anestesia = privazione di tutte le sensazioni, deve raggiungere il SNC.

La somministrazione è comoda, il gas attraversa le membrane e arriva facilmente a livello degli alveoli polmonari che insieme formano una superficie enorme e ben vascolarizzata; il gas viene assorbito a livello dei capillari e raggiunge il circolo ematico dove viaggia abbastanza bene, si scioglie e non si associa a nessuna proteina plasmatica.

Grazie al circolo ematico il gas si distribuisce a tutto l’organismo e raggiunge il SNC, dove non viene bloccato dalla barriera ematoencefalica e attraversa il bilayer per diffusione passiva.

Quando viene tolta la mascherina, il paziente si risveglia perché non viene più apportato gas anestetico; la concentrazione di gas era in equilibrio tra tessuto e sangue, ma se non avviene più un apporto dall’esterno la concentrazione di gas ematico cala e avviene un passaggio per diffusione passiva dal gas al sangue, raggiunge i polmoni e viene eliminato con l’espirazione.

Il gas anestetico può raggiungere anche altri compartimenti ed uscire alla stessa maniera.

Un compartimento che però può dare problemi è il tessuto adiposo perché ha un’elevata affinità per il gas e viene rilasciato con una cinetica più lenta, per le persone obese il risveglio dall’anestesia può essere più problematico.

Biodisponibilità

Biodisponibilità: percentuale di farmaco immodificato, e quindi terapeuticamente attivo, che passa nella circolazione sistemica e che diventa disponibile a livello del sito di azione.

Cambia in base alla via di somministrazione del farmaco.

Se somministrato in un posto diverso da dove deve agire, si deve fare in modo che il farmaco raggiunga la circolazione sistemica e che sia quindi in grado di attraversare le membrane biologiche tramite diffusione passiva, diffusione facilitata, trasporto attivo, endocitosi mediata da recettori.

La via scelta dipende da diversi fattori:

• Caratteristiche del farmaco come massa molecolare, carica, stabilità, solubilità.
• Fattori esogeni: formulazione, interazione con altre sostanze, condizioni fisiche, pH.

La somministrazione per via orale può creare dei problemi perché alcuni farmaci hanno una biodisponibilità molto bassa.

L’insulina è una proteina: se venisse assunta per via orale verrebbe degradata a livello gastroenterico.

I nitroderivati vengono assunti per via sub-linguale, necessario che abbiano una velocità di azione molto rapida.

Tutto ciò che entra per via orale ha come tappa obbligatoria il fegato: metabolismo di primo passaggio o di prima tappa.

Il fegato riceve i farmaci assorbiti a livello intestinale attraverso la vena porta, rischio che vengano metabolizzati e non abbiano effetto.

Il pH è un fattore molto importante, varia in base ai diversi compartimenti dell’organismo.

Esistono dei farmaci che sono delle molecole elettrolitiche: acidi deboli e basi deboli.

Gli acidi e le basi forti sono sempre dissociati, sempre carichi.

Gli acidi e le basi deboli hanno la caratteristica di esistere sia nella forma dissociata, carica, che non dissociata, neutra; questa doppia forma è condizionata dalla pKa della molecola e dal pH dell’ambiente.

Il farmaco può oltrepassare la membrana a seconda dell’ambiente in cui si trova:

• pH acido/basico: prevale la forma dissociata carica, il farmaco non passa.
• pH neutro: prevale la forma non dissociata, il farmaco è più lipofilo e oltrepassa la membrana.

Vie di somministrazione

• Enterale

Gastro-intestinale (orale): assorbimento per deglutizione e passaggio in circolo a livello dei vasi intestinali, a volte anche a livello gastrico.

Sub-linguale: passaggio diretto a livello del circolo dai plessi sub-linguali, maggiore velocità di azione.

Rettale: l’assorbimento avviene nei plessi emorroidali che sono ricchi di capillari, è immediato; diazepam, esistono dei miniclisteri contenenti dei principi attivi, es: per il trattamento delle convulsioni febbrili.

• Parenterali: sfruttano le mucose accessibili.

Inalatoria: via che può essere utilizzata sia per avere un effetto sistemico, gas anestetico, che topico.

Percutanea: oculare, nasale, vaginale; farmaci ad uso topico.

• Parenterali iniettive

Sistemiche: endovenosa, intramuscolare, sottocutanea.

Locali: endoarteriosa, intra-cardiaca, intra-articolare, iniezione topica di cortisone in caso di infiammazione, intra-tecale, intrapleurica, intra-peritoneale.

A volte la somministrazione deve avere un effetto topico localizzato nell’area di somministrazione.

Esempio: pomata, collirio; avviene comunque un lieve assorbimento, ma non presuppone un passaggio a livello ematico.

L’aerosol (Clenil) agisce solo sulla muscolatura bronchiale, che si rilassa e non arriva a livello polmonare.

Per l’asma viene utilizzato il Ventolin che ha come principio attivo il salbutamolo, un β agonista, che non arriva a livello polmonare e non entra in circolo.

L’azione a livello topico è spesso preferita perché riduce gli effetti collaterali, effetti secondari che accompagnano l’effetto terapeutico, derivano dall’aspecificità di azione della molecola su organi che non dovrebbero essere coinvolti.

Esempio: soggetti che assumono il Ventolin dopo un po’ di tempo non rispondono più alla dose terapeutica, desensitizzazione? Il paziente aumenta autonomamente la dose e inizia ad avere anche effetti aspecifici, il farmaco non ha più un effetto solo topico ma anche sistemico, raggiunge il circolo e inizia ad agire anche sui recettori β del cuore provocando tachicardia: problema della tachifilassi.

L’azione topica permette anche di agire su compartimenti difficilmente raggiungibili, come gli annessi agli organi genitali femminili; si dovrebbero usare dosaggi molto alti con troppi effetti off-target.

Somministrazione orale

Fattori interferenti

• Motilità gastrointestinale: se aumenta la peristalsi, non avviene bene l’assorbimento, problema dei purganti.
• pH.
• Flusso ematico: in pazienti con patologie infiammatorie intestinali, celiachia, morbo di Crohn, la mucosa risulta appiattita e non adatta ad assorbire in modo ottimale.
• Dimensione delle particelle.
• Formulazione farmaceutica.
• Cibo: in generale rallenta l’assorbimento perché diminuisce il contatto con la mucosa; fibre presenti negli alimenti possono legarsi con le molecole di principio attivo e non le fanno assorbire, porta anche alla modificazione del pH e della motilità intestinale.
• Patologie.

L’assorbimento di molecole molto lipofile come la vitamina D è invece facilitato da una serie di alimenti lipidici.

Variazione della concentrazione ematica di tetracicline, antibiotico, in presenza di:

• Latte: scende la concentrazione ematica per la fase di metabolismo ed eliminazione; il picco non arriva alla concentrazione efficace per poter avere degli effetti sulla replicazione batterica, cattivo assorbimento.
• Idrossido di alluminio + idrossido di magnesio (Maalox/Gaviscon): anti-acidi e protettivi gastrici.

Se le tetracicline vengono assunte da sole, la concentrazione ematica raggiunge un picco che ha degli effetti sulla replicazione batterica, ma agenti come il latte o gli anti-acidi possono interferire con la cinetica di assorbimento e non avviene il raggiungimento del picco di concentrazione necessaria per avere l’effetto.

Anche la microflora intestinale può influenzare le trasformazioni chimiche intestinali.

L’intestino fetale non ha batteri, la sua colonizzazione avviene nel canale del parto; studi sembrano indicare che microflore diverse possono influenzare l’insorgenza di alcune patologie.

A livello delle cellule epiteliali gastrointestinali possono avvenire delle reazioni chimiche.

Le trasformazioni di alcuni farmaci possono avvenire direttamente in intestino.

• Alcune di queste trasformazioni portano a una perdita di attività farmacologica o alla formazione di complessi insolubili.
• Tetracicline si complessano.
• Isoproterenolo fa solfoconiugazione.
• Salicilamide fa glicoconiugazione.
• Levodopa viene decarbossilata.
• Penicillina G ed Eritromicina fanno idrolisi acida.

Altri farmaci invece vengono assunti come pro-farmaci che devono essere attivati direttamente all’interno dell’organismo.

• A volte quest’attivazione può avvenire direttamente a livello del lume gastrointestinale.
• Aspirina viene convertita in acido salicilico.
• Diversi antibiotici, sulfasalazina, usati per combattere le infiammazioni intestinali vengono metabolizzati in loco dalla flora intestinale, ha un effetto di tipo topico.

Enterociti

Sono dotati di trasportatori e pompe sia in entrata che in uscita che condizionano la capacità di alcune sostanze di entrare/uscire a livello del lume intestinale.

I trasportatori di uscita sono molto espressi nelle cellule tumorali: pompe di efflusso, permettono una veloce eliminazione di sostanze dalle cellule che poi vanno nel circolo portale.

Sono presenti una serie di CYP, enzimi di metabolismo di fase I, specializzati nel metabolismo di metaboliti specifici.

Esistono più di 100 famiglie di CYP, tanto più numerosi quanto l’organismo è complesso.

La distribuzione dei metaboliti nei vari organi dipende da varie strutture anatomiche come le barriere a livello intestinale, presenza di tight junctions che controllano il passaggio di xenobiotici all’interno della cellula.

Impediscono il passaggio delle sostanze per via paracellulare, passano solo quelle che sono permeabili oppure hanno dei trasportatori.

Tutto quello che viene assorbito a livello gastro-intestinale viene convogliato al fegato, la sede principale di metabolismo: metabolismo di primo passaggio, condiziona moltissimo la via di assunzione di certi farmaci.

Se questo metabolismo è troppo importante, riduce troppo la quota di farmaco attivo rendendolo inutile.

Se la via di somministrazione riduce la quota attiva del farmaco, non è quella adatta.

A livello epatico avviene l’espressione di molti citocromi P450 e di enzimi di fase 2.

I metaboliti non possono essere riassorbiti dopo coniugazione ad opera degli enzimi di fase 2 e vengono eliminati.

Esistono degli enzimi di deconiugazione che tolgono il gruppo coniugante, in questo modo il composto può essere riassorbito e rientrare in circolo.

Sia l’enterocita che il fegato hanno dei sistemi metabolizzanti, CYP3A4 interagisce con i farmaci e si trova sia a livello epatico che intestinale.

Somministrazione di proteine terapeutiche

La via orale non è indicata a causa di:

• Elevata degradazione, elevata attività enzimatica gastro-intestinale.

A livello dello stomaco si trovano