Farmacocinetica

Principi di farmacocinetica

Definizioni di farmacocinetica e farmacodinamica

Farmacocinetica è uno specifico ramo della Farmacologia che studia il viaggio del farmaco nel corpo. Farmacodinamica è lo studio di come il farmaco modifica il corpo e le reazioni biologiche.

Cos'è un farmaco?

Il farmaco è una qualsiasi sostanza in grado di indurre modifiche in funzioni biologiche. Quindi il farmaco modifica qualcosa preesistente, non crea né distrugge nulla, modifica una funzione biologica già esistente. I farmaci possono essere sintetizzati dallo stesso organismo, quindi essere endogeni (ad es. ormoni, neurotrasmettitori...), oppure essere xenobiotici e quindi derivare dall’esterno. Sono molecole che inducono modifiche alle funzioni biologiche. Biologicamente attive, possono presentarsi a temperatura ambiente nei tre stati della materia: solido, liquido, gassoso. Questo influenza la via di somministrazione prescelta, la quale è influenzata dalle proprietà chimico-fisiche della materia. Sono per lo più acidi e basi deboli. Questo è importante per le trasformazioni che subiranno i farmaci nell’organismo. Il farmaco potrà trovarsi in forma ionizzata o non nei vari distretti dell’organismo dove incontrerà pH diversi. Generalmente hanno un peso molecolare piccolo. È necessario per il passaggio attraverso le membrane biologiche importante per la diffusione. Farmaci con peso molecolare alto vengono somministrati in loco.

Identificazione di un farmaco

• Nome chimico (IUPAC) attraverso il quale è possibile individuare la struttura della molecola.
• Nome generico può essere utilizzato da tutte le nazioni e produttori.
• Nome ufficiale con cui è registrato alle autorità regolatorie.
• Nome commerciale nome di "proprietà" seguito da ®, trovato/chiesto in farmacia.

Es.: Nome chimico (IUPAC): N-(4-idrossifenil)etanammide, generico: paracetamolo (solo principio attivo), ufficiale: paracetamolo (registrato alle autorità, con in genere affiancato il nome azienda produttrice), commerciale: Tachipirina (principio attivo + eccipienti, ecc.., ovvero la formulazione completa, affiancato dal simbolo ®, ovvero marchio registrato).

Classificazione dei farmaci

• Riferimento del sistema anatomico su cui esercitano il loro effetto (es. SNC, cardiovascolare…).
• Riferimento all’impiego terapeutico (es. antibiotico, antidepressivo...).
• Sulla base del meccanismo d’azione (es. β-bloccanti, inibitori re-uptake serotonina…).
• In base alla normativa: prescrivibili – “non” (da banco).

Es.: Il medico prescrive un farmaco che agisce sul SNC. È un antidepressivo. Agisce come inibitore del re-uptake della serotonina.

Origine dei farmaci

I farmaci si ricavano dalle piante che sono un'enorme fonte di molecole biologicamente attive, dai minerali (farmaci di estrazione), da animali, dalla chimica di sintesi, altri partono da uno scheletro di una molecola nota che poi viene modificato (per aumentare la selettività per il recettore, per diminuire la specificità verso siti aspecifici…) in laboratorio.

• Piante: molti principi attivi continuano a essere estratti dalle piante (morfina) o dalle muffe (penicillina). Il potenziale delle piante è ancora altissimo (250.000 specie di piante di cui solo il 5% è stato saggiato per l’uso terapeutico).
• Minerali: litio (depressione maniacale), ione ferroso (anemia), sali di platino (cancro).
• Animali: soprattutto per terapia ormonale. Eparina (estratta dall’intestino di maiale o dal polmone di bovino – anticoagulante). AZT (azidotimidina - spermatozoi di aringa - antivirale usato nell’HIV).
• Chimica di sintesi: sostanze inizialmente copiate da molecole vegetali (dalla papaverina si è avuto il verapamil - calcio antagonista). In alcuni casi le molecole originali sono state modificate in modo da renderle più stabili o ridurne gli effetti indesiderati.

Scopo terapeutico

Il farmaco è una qualsiasi sostanza utilizzata a scopo terapeutico (per curare una malattia), diagnostico e preventivo (vaccini). Non si deve pensare al farmaco come una molecola associata solo ad aspetti positivi. Ad ogni farmaco, infatti, è associata una possibile (perché dipende sia da caratteristiche tipiche del farmaco che del soggetto) reazione avversa. Non in tutti gli individui compaiono gli stessi effetti collaterali, dipende dall’individualità fisiologica.

Reazioni avverse

Il farmaco è associato a possibili effetti sfavorevoli, (ADR = adverse drug reactions) che reazioni avverse sono le risposte indesiderate e involontarie che si verificano in seguito alla somministrazione dei farmaci. Possono essere di una gravità molto variabile, possono anche avere esito mortale (patologia iatrogena). Costituiscono la 4^a causa di morte nei paesi occidentali dopo infarto, tumori e ictus. Il farmaco non è un veleno (= sostanza che induce sempre risposte dannose ad un sistema biologico alterandone seriamente le funzioni o producendone la morte) ma è una molecola potenzialmente tossica. Virtualmente ogni sostanza chimica conosciuta ha la potenzialità di produrre un danno o la morte se presente in concentrazioni sufficientemente elevate. All’aumentare della dose di somministrazione di una molecola, questa può diventare potenzialmente dannosa.

Viaggio del farmaco nel corpo

La somministrazione di un farmaco può avvenire in modi differenti, questo significa che può essere preparato in forme farmaceutiche diverse (principio attivo preparato come sciroppo, capsula, supposta…). Il farmaco, se agisce a livello sistemico, prevede un assorbimento, cioè arriva all’interno del circolo sistemico, ematico ed è pronto alla grande distribuzione. Il farmaco, quindi, arriva in entità differenti ai vari distretti del corpo a seconda di alcune sue caratteristiche e altre anatomiche, del corpo i tessuti sono differentemente irrorati e quelli che lo sono di più saranno raggiunti da una maggiore quantità di farmaco. Il farmaco raggiunge anche il fegato che metabolizza, il farmaco cioè lo modifica in una nuova biotrasforma molecola tanto da permetterne l’eliminazione. Scopo della biotrasformazione: fare sì che il farmaco venga eliminato. Quasi tutte le cellule hanno enzimi metabolizzanti, di biotrasformazione ma in quantità ristrette.

Eliminazione del farmaco

• Escrezione renale: il rene è il principale organo deputato all’eliminazione del farmaco, circa il 4% del liquido plasmatico passa nel tubulo renale ogni minuto: il farmaco libero viene trattenuto nella pre-urina e, se non riassorbito, verrà perso.
• Escrezione biliare: grazie alla bile attraverso le feci.

La farmacocinetica studia queste 4 fasi appena descritte in funzione del tempo: assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione. Benchè tutte le cellule e organi possano potenzialmente metabolizzare i farmaci, il fegato è l’organo deputato alla trasformazione ed eliminazione. Dopo il metabolismo il farmaco può subire cambiamenti in efficacia o cinetiche. Lo scopo dell’assunzione di un farmaco è il raggiungimento nella sede d’azione dello stesso, dove ha origine il malessere, della concentrazione sufficiente a determinare una determinata intensità e durata d’azione (fattore tempo cruciale) necessaria a modificare la funzione biologica. Es.: La Tachipirina è un analgesico antipiretico che deve garantire il raggiungimento della sufficiente quantità di farmaco e un’azione duratura. Oltre alla sede d’azione, il farmaco raggiunge molti altri distretti per cui solo una quota della frazione assorbita è utile. Spesso effetti avversi sono dovuti all’azione del farmaco in distretti, siti non necessari. Es.: Gli antipsicotici di prima generazione, molto utilizzati, hanno come effetto avverso la Sindrome Parkinsoniana. Questo perché sono degli antagonisti del rettore dopaminergico D2, ma la psicosi, il cui sintomo tipico è l’allucinazione, è dovuta a delle over-attivazioni del sistema dopaminergico solo in alcune regioni del SNC (vie corticale e limbica). Effetto avverso: parkinsonismo perché l’antagonista agisce anche sulla via nigrostriatale responsabile del movimento.

Bilanciamento e concentrazione del farmaco

L’ideale è trovare un bilanciamento: minimizzare la frequenza di effetti secondari indesiderati (spesso dovuto alla presenza de farmaco in altri distretti) e aumentare la quota di farmaco libero al distretto necessario, al sito d’azione. Non è solo una questione di dose ma anche di sito. La quota di farmaco utile viene valutata in termini di concentrazione del farmaco nella sua sede d’azione in funzione del tempo.

Normalmente esiste un parallelismo tra la curva di concentrazione plasmatica-tempo ed effetto farmacologico. Guardando l’andamento del farmaco in termini di concentrazione plasmatica nel tempo, si vede che l’induzione dell’effetto farmacologico va di pari passo: dove è basso è basso, dove c’è il picco di concentrazione plasmatica c’è il picco di effetto farmacologico, al diminuire della concentrazione diminuisce anche l’effetto. Per garantire l’effetto si deve somministrare il farmaco ad una determinata concentrazione. Il farmaco funziona in un dato range terapeutico. Non si deve considerare solo la possibile concentrazione necessaria per avere effetti avversi, la dose tossica, ma è importante anche somministrare una concentrazione tale da indurre l’effetto. È necessario non superare la dose massima ma dare una dose sufficiente per dare un effetto farmacologico altrimenti dose inefficace, non associata ad effetti farmacologici. Assorbimento e distribuzione aiutano l’aumento e il mantenimento della concentrazione plasmatica fattori positivi. Il metabolismo (che biotrasforma la molecola) e l’escrezione sottraggono e fanno sì che la quota di farmaco vada a calare.

Questi fattori possono essere modulati: per aumentare la concentrazione plasmatica è necessario favorire gli eventi che riforniscono i tessuti di farmaco. Per aumentare la quota di farmaco nel plasma dal punto di vista farmacocinetico si può o aumentare l’assorbimento, aumenta così l’induzione dell’effetto (in caso si voglia l’effetto in breve tempo). Si rallenta l’assorbimento, il rilascio del farmaco se non serve un effetto immediato, esempio per una malattia cronica dove è necessario mantenere una concentrazione plasmatica costante, in questo modo si ha anche una lenta metabolizzazione ed eliminazione del farmaco. Interazioni farmaco-cibo entrambi spesso condividono lo stesso percorso (es.: farmaco assunto per via orale). Si può giocare con il metabolismo assumendo degli induttori o inibitori metabolici per accelerare o rallentare il metabolismo.

Vie di somministrazione

• Vie enterali: orale, sublinguale, rettale.
• Vie parenterali: intravascolare (endovenosa e.v., intraarteriosa, intracardiaca), intramuscolare i.m., sottomucosa s.c., intradermica vie iniettive.
• Via inalatoria.
• Altre superfici epiteliali: cutanea, corneale, vaginale, nasale.
• Altre vie: intratecale, intraarticolare, intracavitaria (intraperitoneo, intrapleura).

I fattori che determinano la via di somministrazione sono: Tipo di effetto che si vuole indurre: sistemico (il farmaco deve garantire il raggiungimento del principio attivo nel circolo ematico) o topico (in una specifica zona, spesso non si vuole il raggiungimento del circolo ematico ad esempio). Proprietà fisico-chimiche del farmaco non tutti i farmaci possono essere preparati in tutte le formule farmaceutiche. Rapidità dell’effetto, qualità dell’effetto, condizioni del paziente (collaborativo, stato di emesi…). La scelta della via di somministrazione deve tenere conto delle caratteristiche fisico-chimiche del farmaco e della strategia terapeutica utilizzata per ottenere effetti sistemici. Un farmaco molto idrofilo sarà poco assorbito a livello gastro-enterico, è più utile quindi somministrarlo per via parenterale, iniettiva. Un farmaco lipofilo si può somministrare per via orale e se molto lipofilo tenderà a raggiungere tutti i vari distretti. Se somministrato a livello topico può essere assorbito in quantità significative e potrà diffondere anche a livello sistemico (es.: cerotto nicotinico che agisce a livello muscolare dell’avambraccio ma anche a livello sistemico necessaria lipofilicità e potenza del principio attivo).

La via attraverso cui il farmaco è somministrato influenza molto i livelli plasmatici massimi ottenibili e la rapidità di insorgenza dell'effetto. Una rapida somministrazione endovenosa (tutta la dose pronta ad essere distribuita) si rischiano effetti indesiderati, che potrebbero mancare quando la stessa dose del farmaco è somministrata per via intramuscolare o enterale. Per via orale non compaiono perché in quest’ultima via il farmaco può andare incontro a modifiche e una piccola quota è persa prima di arrivare al circolo sistemico (dove la concentrazione plasmatica gradualmente aumenta). Infine, la scelta della via di somministrazione può essere influenzata da considerazioni di ordine pratico e psicologico una terapia cronica dovrà, quando possibile, utilizzare la via meno traumatica per il paziente (per os) mentre la via parenterale sarà quella di scelta in pazienti non "collaborativi" (pazienti comatosi, neonati). Importante è anche l'aspetto psicologico legato alle varie vie di somministrazione il paziente è in genere più accurato nel seguire la posologia e durata della terapia quando il farmaco è somministrato "per iniezione".

Somministrazione di un farmaco per via orale

È la via di somministrazione più comune. Si può assumere un farmaco in:

• Forma fluida:
  • Soluzioni (acquose-sciroppi, principio attivo solubile in acqua).
  • Sospensioni: si ottengono sospendendo in acqua un farmaco solido insolubile (principio attivo immiscibile, sospeso).
  • Emulsioni: miscela costituita da due fasi liquide immiscibili tra loro e una delle quali è dispersa nell'altra sotto forma di goccioline. In genere contengono sostanze stabilizzatrici che ritardano la separazione delle due fasi.
• Forma solida:
  • Compresse: principio attivo con aggiunta di sostanze ausiliare o eccipienti che conferiscono altre proprietà come effervescenza, grandezza. Eccipienti come lattosio o solfato di calcio conferiscono la grandezza, amido o bicarbonato facilitano lo scioglimento (sostanza esplosiva), sostanza di supporto per produzione e identificabilità.
  • Capsule: principio attivo è all’interno di un involucro di gelatina sotto forma di polvere, granuli o liquida.
  • Confetti: compressa ricoperta da un involucro come di cera che rende gradevole al gusto e protegge il principio attivo da agenti esterni, ossigeno e acidità gastrica.

In forma fluida l’assorbimento è più veloce (effetti dopo circa 45 min quindi non idonea se necessario effetto immediato, più adatta in questo caso somministrazione endovenosa) perché il principio attivo è subito pronto ad entrare in soluzione. La liberazione del principio attivo può essere modulata a seconda della forma farmaceutica. In forma solida a livello gastrico deve avvenire la liberazione del principio attivo in seguito alla disgregazione dovuta all’acidità gastrica ecc. Da particelle grosse se ne ottengono sempre più fini e alla fine il farmaco può entrare in soluzione ed essere assorbito (assorbimento lento). Le compresse a rilascio modificato sono rivestite da una membrana semipermeabile all’acqua che fa sì che il farmaco sia rilasciato lentamente nel tempo durante il passaggio nel tratto gastrointestinale. Una lenta liberazione della sostanza si può volere quando non si vuole una rapida immissione del farmaco nel sangue e una lenta metabolizzazione ed eliminazione. È fondamentale quando si hanno sostanze con breve emivita (eliminate velocemente, la sostanza ha un tempo di permanenza nell’organismo breve).

Capsule e compresse hanno diversi tempi di assorbimento nonostante entrambe siano in forma solida e assunte per via orale. Il principio attivo nella compressa è “mischiato” con le sostanze eccipienti, gli ausiliari, deve prima disgregarsi e da particelle grosse avere particelle fini, entrare in sospensione e poi in soluzione. L’involucro in gelatina della capsula è aggredito dagli acidi gastrici e poi la velocità di assorbimento dipende da cosa c’è dentro (particelle fini, polverina, soluzioni). Emulsioni: pochissime per via orale (per lo più del tipo O/A), permettono di somministrare farmaci insolubili in acqua. Soluzioni, sospensioni: il principio attivo viene assorbito immediatamente (veloce). Confetto compressa con rivestimento con sapore più gradevole, può contenere meno principio attivo essendo più piccolo, il rivestimento può ritardare l'assorbimento.