Reumatologia - Corso completo

Università degli Studi di Foggia

Facoltà di medicina e chirurgia

Reumatologia

Cattedra di reumatologia Prof. Francesco Paolo Cantatore

Cattedra di malattie del sistema immunitario Prof. Caiaffa 1

Università degli Studi di Foggia

Cattedra di reumatologia

Titolare: Prof. Francesco Paolo Cantatore

Programma

• Classificazione delle malattie reumatiche
• Artrite reumatoide
• Spondiloartriti sieronegative
• Artrite psoriasica
• Spondilite anchilosante
• Sindrome di Reiter
• Artriti associate a enteropatie croniche
• Artriti croniche giovanili
• Reumatismo articolare acuto
• Connettiviti
• Lupus eritematoso sistemico
• Sclerosi sistemica o sclerodermia
• Polimiosite-dermatomiosite
• Connettivite mista
• Sindrome di Sjögren
• Vasculiti
• Polimialgia reumatica e arterite a cellule giganti
• Policondrite ricorrente
• Artriti infettive
• Artriti da microcristalli
• Gotta
• Condrocalcinosi
• Artropatia da idrossiapatite
• Artrosi
• Osteoporosi
• Osteomalacia
• Malattia di Paget
• Sinovite villonodulare pigmentosa
• Sindrome fibromialgica
• Neuropatie da compressione
• Algodistrofia 2

Malattie reumatiche

Malattie reumatiche o reumatismi

Le malattie reumatiche o reumatismi sono condizioni morbose caratterizzate da disturbi a carico dell’apparato locomotore e in generale dei tessuti connettivi di tutto l’organismo.

Abbiamo la classificazione delle Malattie Reumatiche (1996) secondo la Società Italiana di Reumatologia SIR:

Reumatismi infiammatori

• AR, spondiloartriti e artriti sieronegative.
• Reumatismi infiammatori cronici dell’adulto: spondiloartrite anchilosante, morbo di Reiter e artriti reattive, artrite psoriasica, artriti associate a enteropatie croniche. AR e spondiloartriti.
• Reumatismi infiammatori cronici dell’infanzia e dell’adolescenza: artriti sieronegative.
• Reumatismi infiammatori transitori o ricorrenti: reumatismo palindromico, idrarto intermittente, sinovite transitoria dell’anca, febbre mediterranea familiare.

Artriti da agenti infettivi

• Artriti infettive: batteri Gram+ e Gram−, micobatteri, virus, miceti, spirochete e parassiti.
• Artriti reattive: uroartriti, enteroartriti, reumatismo articolare acuto o febbre reumatica, reumatismo postanginoso non evolutivo, artriti reattive nella malattia di Lyme, endocarditi batteriche, brucellosi, TBC, lebbra, Bypass intestinale, parassitosi, vaccinazioni antivirali (epatite, rosolia…).

Connettiviti

• Lupus eritematoso sistemico LES.
• Sclerosi sistemica o sclerodermia: sistemica diffusa o localizzata.
• Polimiosite/Dermatomiosite: PM, DM e MCI (malattie da corpi inclusi).
• Sindrome di Sjögren: primitiva o secondaria ad altre connettiviti.
• Sindromi da sovrapposizione o overlap: connettivite mista.
• Vasculiti:
• Vasculiti dei grandi vasi: arterite a cellule giganti (o temporale), arterite di Takayasu.
• Vasculiti dei vasi di medio calibro: poliarterite nodosa (classica), malattia di Kawasaki.
• Vasculiti dei piccoli vasi distinte in: vasculiti ANCA-associate: Granulomatosi di Wegener, Sindrome di Churg-Strauss, Poliangioite microscopica (micropoliangioite).
• Vasculiti mediate da IC: porpora di Schönlein-Henoch; vasculite crioglobulinemica; angioite cutanea leucocitoclastica; vasculiti associate a connettiviti, AR e neoplasie (leucemie, morbo di Hodgkin); vasculite da malattia da siero, da farmaci o agenti infettivi e vasculite orticarioide.
• Altre vasculiti: malattia di Behçet, eritema nodoso.
• Altre connettiviti: polimialgia reumatica, panniculite ricorrente o sindrome di Weber-Christian, policondrite ricorrente.

Artropatie da alterazioni metaboliche

• Artriti da microcristalli: gotta, condrocalcinosi, artropatie da idrossiapatite, ossalato di calcio iatrogene da iniezione intrarticolare di farmacie (cortisonici).
• Artropatie da deposito: gotta tofacea, amiloidosi, emocromatosi, morbo di Wilson…

Osteoartrosi e altre forme degenerative

• Osteoartrosi primaria: diffusa e localizzata.
• Osteoartrosi secondaria a: displasie e dismorfismi, traumi, sovraccarico funzionale (obesità, scoliosi), attività sportiva e lavorativa, artriti, connettiviti congenite (sindrome di Marfan), condropatie endocrino-metaboliche (diabete, condrocalcinosi), osteopatie (malattia di Paget).
• Altre forme degenerative: discartrosi o degenerazione del disco intervertebrale, poliartropatia iperostosante dismetabolica (DISH) o sindrome di Forestier. 3

Malattie dell’osso

• Osteoporosi primaria e secondaria, osteomalacia, malattia di Paget, osteite condensante dell’ileo e del pube, osteonecrosi asettiche, osteiti infettive e tossiche (fluoro).

Sindromi neurologiche e neurovascolari

• Neuropatie da compressione: radicolare (cervicalgie, sciatalgie), tronculare (sindromi dello sbocco toracico, del femoro-cutaneo, del tunnel carpale, del tunnel tarsale).
• Sindromi algodistrofiche primitive e secondarie: unipolari (mano, spalla, anca), bipolari (sindrome spalla-mano, anca-piede).
• Artropatie neurogene: artropatia di Charcot, artropatia diabetica.

Reumatismi extrarticolari

• Generalizzati: reumatismo fibromialgico (fibrosite, reumatismo muscolare).
• Localizzati: periartriti della spalla e dell’anca, tendiniti d’inserzione o entesiti (epicondilite, entesopatia achillea), tenosinovite di De Quervain, dito a scatto…, borsite olecranica, prerotulea, della zampa d’oca, aponevrosi e fasciti come il morbo di Dupuytren e morbo di Ledderhose.

Neoplasie e sindromi paraneoplastiche

• Neoplasie delle articolazioni benigne e maligne, sinovite villonodulare, sindromi paraneoplastiche osteoartropatiche e connettivitiche (artrite simil-reumatoide) (PDM, polimialgia reumatica, vasculite, sclerodermia).

Manifestazioni reumatiche in corso di altre malattie

• Apparato respiratorio: reumatismo della sarcoidosi, ippocratismo digitale dell’insufficienza respiratoria cronica.
• Cute e mucose: ad es. artropatia dell’eritema multiforme.
• Apparato emolinfopoietico: artropatia talassemica, emofilica, del mieloma multiplo.
• Apparato digerente: artrite liponecrotica delle malattie del pancreas, artropatia dell’epatite cronica attiva.
• Apparato cardiocircolatorio: ippocratismo digitale delle cardiopatie cianogene, sindrome spalla-mano post-infartuale.
• Apparato urinario: osteodistrofia renale.
• Apparato endocrino: ad es. l’osteoartropatia dell’iperparatiroidismo.
• Malattie metaboliche: artriti delle iperlipidemie.
• Malattie nervose e mentali: sindrome simil-reumatica dell’ansia e della depressione.

Miscellanea

Sindrome di Tietze, miosite ossificante, fenomeno di Raynaud, camptodattilia familiare… 4

Reumatismi infiammatori (artriti)

Artrite reumatoide

L’artrite reumatoide (AR) è una malattia infiammatoria cronica caratterizzata in particolare da un’infiammazione erosiva delle articolazioni sinoviali o diartrosi fino all’anchilosi, cioè alla distruzione dei capi ossei iuxtarticolari con immobilizzazione parziale o totale dell’articolazione stessa. Inoltre, è caratterizzata da manifestazioni periarticolari come i noduli reumatoidi e da manifestazioni extrarticolari in diversi organi ed apparati.

Epidemiologia

Dal punto di vista epidemiologico l’AR è diffusa in tutto il mondo, con incidenza pari a 2-4 nuovi casi/10.000 abitanti/anno, rapporto M/F = 1/4 ed esordio tra i 40-60 anni.

Eziopatogenesi

L’Eziopatogenesi non è chiara ma si tratta di soggetti predisposti geneticamente data la stretta associazione tra l’AR e gli Ag di classe II HLA-DR4 e DR1: l’Ag DR4 è presente nel 70% dei pz con AR e nel 30% della popolazione generale.

I soggetti DR4+ hanno un rischio di contrarre l’AR 4-5 volte > rispetto ai soggetti DR4− ed è stato dimostrato che l’AR è associata ai sottotipi HLA-Dw4, 14 e 15 dell’Ag HLA-DR4.

La natura dell’Ag che scatena la malattia è sconosciuta ma si fa una distinzione tra Ag infettivi, superAg e autoAg.

• Ag infettivi: Streptococchi, Clostridi, Micobatteri, Escherichia c., Micoplasmi, virus epatite B, Coxsackievirus, virus della rosolia, varicella, parotite, Adenovirus, EBV, CMV, Herpesvirus e il virus umano T-linfocitario HTLV.

In realtà non è stato mai isolato alcun microorganismo dal liquido o dalla membrana sinoviale dei pz affetti da AR. Nell’80% dei pz con AR è stata dimostrata la presenza di Ab diretti contro Ag specifici per il Virus di Epstein-Barr (EBV), soprattutto Ab anti-RANA cioè Ab diretti contro Ag nucleari di cellule linfoblastoidi infettate dall’EBV (rheumatoid arthritis nuclear antigens): in realtà gli Ab anti-RANA sono presenti a basso titolo nelle fasi iniziali dell’AR per cui potrebbe trattarsi di un fenomeno secondario alla malattia stessa e l’EBV è un attivatore policlonale dei linfociti B per cui stimola la produzione di Ig, tra cui il fattore reumatoide FR (IgM anti IgG).

• Superantigeni: sono molecole che si legano direttamente da una parte alle molecole MHC di classe II e dall’altra ai recettori dei linfociti T, senza essere fagocitati e processati dalle cellule accessorie o presentanti l’Ag (antigen presenting cell, APC), come accade per gli Ag tradizionali. Numerose proteine sintetizzate da Streptococchi, Staphilococchi e Micoplasmi si comportano da superAg, in grado di attivare i linfociti T.
• Autoantigeni: rappresentati dai proteoglicani, IgG e collagene che scatenano un processo autoimmune responsabile della cronicizzazione dell’AR.

Patogenesi dell’AR

La patogenesi dell’AR è caratterizzata da 3 fasi:

1. Fase di induzione o della risposta immune innata: risposta immunitaria di tipo umorale con produzione di Ab contro Ag di natura sconosciuta e produzione di Auto-Ab o FR diretti contro gli Ab stessi (IgG) con formazione degli IC, mentre le cellule mesenchimali (fibroblasti, sinoviociti) e i macrofagi del tessuto sinoviale rilasciano citochine che richiamano PMN e cellule mononucleate come linfociti T e cellule dendritiche a livello della membrana e liquido sinoviale.
2. Fase infiammatoria (sinovite) o della risposta immune Ag-specifica: i linfociti T CD4 vengono attivati da un Ag di origine sconosciuta e rilasciano numerose citochine, come l’IL-3, 4, 5, e soprattutto l’IL-26, IFN-γ che amplifica la risposta cellulo-mediata (reazione di IV tipo) favorendo l’attivazione e proliferazione dei linfociti B che infiltrano la sinovia e in parte si differenziano in plasmacellule che producono Ig cioè il Fattore Reumatoide FR che è una IgM presente nel 70-80% dei pz con AR che interagisce con le IgG (autoAg) formando gli IC (FR-IgG) che attivano il sistema del C con liberazione dei sistemi chemiotattici (C3a, C5a), precipitano sulla superficie della cartilagine articolare esercitando una forza attrattiva nei confronti del panno sinoviale che man mano si forma, e favoriscono l’insorgenza della vasculite reumatoide.

I PMN presenti nella cavità articolare e nel liquido sinoviale sono detti ragociti o RA-cells, presentano inclusioni citoplasmatiche sferiche ad acini d’uva e sono responsabili della fagocitosi degli IC, detriti cellulari e materiale fibrinoso. 5

3. Fase mesenchimale o distruttiva da parte del panno sinoviale.

Queste fasi patogenetiche sono strettamente legate a 5 stadi fisiopatologici dell’AR (sinovite), a ognuna delle quali corrisponde un preciso quadro istopatologico, clinico e radiologico:

• Stadio I: è la fase di attivazione dei linfociti T CD4, asintomatica, non si apprezzano manifestazioni istologiche e radiologiche.
• Stadio II: è la fase infiammatoria con sinovite fino alla cronicizzazione e accumulo di PMN. Inizia la formazione del panno sinoviale cioè un tessuto di granulazione che deriva dall’iperplasia dei sinoviociti e villi sinoviali. Il pz presenta malessere generale e astenia, rigidità mattutina, lieve tumefazione e dolore alla digitopressione a livello delle piccole articolazioni delle mani, polsi e piedi. L’Rx è negativo.
• Stadio III: si ha un’accentuazione dei fenomeni dello stadio II, fino alla limitazione funzionale dell’articolazione in seguito all’accumulo di liquidi nel cavo articolare ed edema dei tessuti molli periarticolari. All’esame Rx si nota un ispessimento delle capsule articolari.
• Stadio IV e V: il panno sinoviale invade e distrugge la cartilagine articolare e l’osso subcondrale, determinando l’osteoporosi dei capi ossei iuxtarticolari, che è favorita dall’intervento di alcune citochine ad azione osteopenizzante cioè la PGE2 e la linfochina che attiva gli osteoclasti OAF. I segni di flogosi sono più intensi e si ha una grave limitazione funzionale dei movimenti articolari attivi e passivi, sviluppo di deformità articolari, fino all’anchilosi. All’Rx si osserva l’ispessimento delle capsule articolari, la < fino alla scomparsa dello spazio articolare da processi distruttivi della cartilagine e la comparsa di erosioni ossee.

Anatomo patologico dell’AR

Dal punto di vista anatomo patologico l’AR colpisce le articolazioni sinoviali o diartrosi.

Nelle fasi iniziali si ha la sinovite reumatoide cioè un processo flogistico della membrana sinoviale con essudazione, iperemia, edema e deposizione di materiale fibrinoide nella matrice intercellulare, infiltrazione cellulare da parte di linfociti T CD4, linfociti B e plasmacellule che tendono a formare noduli perivascolari, proliferazione dei sinoviociti, fibroblasti e dei vasi della membrana sinoviale.

Nelle fasi avanzate prevale la proliferazione dei sinoviociti che portano alla formazione del panno sinoviale, ricco di villi contenenti depositi di fibrina, che tende ad invadere gradualmente la cartilagine articolare e l’osso subcondrale.

L’osso subcondrale va incontro ad osteite (processo infiammatorio) e a fenomeni osteolitici per la comparsa di osteoclasti con erosioni e pseudocisti visibili all’Rx.

Le lesioni ossee interessano prima le bare areas dove l’osso è intrarticolare, non coperto da cartilagine, poi si diffondono a tutto l’osso subcondrale con formazione di aree pseudocistiche e osteoporosi iuxtarticolare da perdita di matrice ossea.

La cartilagine articolare viene infiltrata e distrutta dal panno sinoviale che nelle fasi avanzate va incontro a cicatrizzazione formando aderenze fibrose intra-articolari con anchilosi.

Altre lesioni tipiche dell’AR sono i noduli reumatoidi (di Meynet) anche se si riscontrano solo nel 15-30% dei casi, in genere localizzati nel sottocute, cute e guaine tendinee, superficialmente; raramente localizzati negli organi interni come cuore, polmoni, reni… profondi, spesso asintomatici e difficili da diagnosticare in vita mentre i sintomi si manifestano solo se interferiscono con la fx dell’organo interessato. In genere i noduli si formano nelle aree sottoposte a maggiore pressione e a traumatismi, come la superficie estensoria dei gomiti e avambracci. I noduli hanno un Ø variabile da pochi mm a 2 o più cm, consistenza duro-elastica, possono essere singoli o multipli con tendenza a confluire formando strutture lobulate e multicentriche, non hanno tendenza ad ulcerarsi.

Quadro clinico dell’AR

Il quadro clinico dell’AR è caratterizzato da manifestazioni articolari, pararticolari ed extraarticolari spesso gravi e a prognosi severa.

Manifestazioni articolari: in genere l’AR esordisce come una poliartrite simmetrica, ad andamento centripeto cioè si ha prima l’interessamento delle piccole articolazioni delle mani e dei piedi e progressivamente delle articolazioni prossimali alle mani e piedi cioè polsi, gomiti e spalle, ginocchia e coxofemorali, con distribuzione simmetrica e a carattere aggiuntivo perché colpisce nuove articolazioni senza risoluzione delle lesioni nelle sedi interessate in precedenza, a differenza del RAA dove l’artrite è a carattere sostitutivo. 6

Raramente l’esordio è mono o oligoarticolare oppure esordio senile simile alla polimialgia reumatica che si differenzia dall’AR per la presenza di dolore muscolare intenso, rigidità alla colonna vertebrale e ai cingoli scapolare e pelvico.

Sintomi e segni dell’AR

• Dolore articolare o artralgia esacerbato dai movimenti e dal carico.
• Rigidità articolare mattutina (morning stiffness) di lunga durata da 1 a 3 h (nell’osteoartrosi di breve durata).
• Debolezza e facile stancabilità nell’eseguire i movimenti articolari.
• Tumefazione articolare sulla superficie estensoria dell’articolazione.
• Rossore e calore della cute sovrastante l’articolazione più evidenti nelle fasi avanzate.
• Limitazione dei movimenti articolari ingravescente e deformità articolari, anchilosi.

I sintomi articolari alcune volte sono accompagnati da sintomi generali: febbre, astenia, perdita di peso, mialgie e rush cutanei.

Le articolazioni interessate dalla malattia sono:

• Articolazioni delle mani soprattutto le art. interfalangee prossimali IFP e metacarpofalangee MCF, raramente sono colpite le IFD. La flogosi articolare favorisce l’insorgenza di deformità cioè deviazione ulnare delle dita a “colpo di vento”, dita ad asola, dita a collo di cigno, pollice a Z, mano a gobba di dromedario o mano a gobba di cammello.