Reumatologia

Reumatologia - artropatie infiammatorie

Numero di articolazioni: monoartriti, oligoartriti (2-4), poliartriti (5 o su).

Sintomi: durata e presenza di acute, croniche, persistenti, ricorrenti.

Coinvolgimento: additive, migranti.

Localizzazione: prossimali (grandi articolazioni), distali (piccole di mani e piedi), simmetriche, asimmetriche.

Dolore reumatologico di tipo infiammatorio: calor, rubor, tumor, functio lesa con elevazione degli indici infiammatori che peggiora di notte perché vi è il picco del rilascio delle citochine mentre migliora con l’esercizio fisico (al contrario del dolore meccanico peggiora col movimento), le artropatie infiammatorie colpiscono tutte le diartrosi (anche l’articolazione atlanto-epistrofeo) ossia quelle mobili che hanno una membrana sinoviale composta da una strato intimale di 1-2 strati di sinoviociti che producono il lubrificante che normalmente è poco e trasudato (nell’infiammazione è tanto ed essudato) essenziale per ridurre l’attrito, permettere il movimento ed evitare danni, sotto c’è un connettivo lasso scarsamente vascolarizzato, poi la cartilagine e l’osso.

Artrite reumatoide (AR)

Artropatia infiammatoria cronica di tipo sistemico autoimmune, è una sinovite (infiammazione della sinovia che diventa ipertrofica e iperplastica) piccole medie articolazioni, donne 40-50 anni, colpisce l’1% della popolazione, principalmente mortalità superiore per problemi cardiovascolari e infettivi.

Patogenesi

Patogenesi: è multifattoriale con un 60% di predisposizione genetica sopra cui intervengono il 40% dei fattori ambientali, tutto ha inizio non a livello articolare bensì nel cavo orale e nei polmoni dei fumatori con la perdita di tolleranza immunitaria contro antigeni endogeni, una delle cause possibili è la mutazione degli amminoacidi 70-74 della catena DRβ del gene HLA-DRB1 detto anche Shared Epitope (SE) che forma la tasca di legame dell’MHC II che presenta l’antigene al linfocita T-helper con l’antigene da presentare ai linfociti e che la rende altamente specifica per i peptidi citrullinati (la citrullinazione è una reazione enzimatica post-traduzionale operata sui residui di arginina operata da enzimi della famiglia PAD che sta per calcio-dipendente-peptidilarginina-deaminasi) che in condizioni normali sono rari nel corpo, ma aumentano in caso di morte cellulare (ad esempio avviene sugli istoni nella NETosi per decondensare la cromatina e formare la Trappola Extracellulare dei Neutrofili), inoltre abbiamo visto che il fumo è fortemente associato a AR perché questa sostanza favorisce l’attivazione degli enzimi PAD con aumento delle proteine citrullinate, anche la paradontopatia è fortemente associata a AR perché è una infiammazione dei tessuti molli del cavo orale mediata da batteri gram- detti re complessi di cui fa parte anche il porphyromonas gingivalis che possiede un enzima PAD tutto suo.

La presentazione di proteine citrullinate ai linfociti esita con la comparsa di autoanticorpi contro questi peptidi, precede anche di decine di anni la comparsa della sintomatologia, in particolare distingueremo dei pazienti siero-positivi e siero negativi nel 25% dei casi e questi svilupperanno una forma lieve ma dove gli autoanticorpi sono totalmente assenti nel siero.

Gli autoanticorpi ritrovati sono:

• Fattore reumatoide: è una IgM che va contro la porzione Fc delle IgG che però non è specifica della AR perché è presente solo nel 70% ma è presenta anche in pazienti con LES, S. Sjogren e anche nei sani.
• ACPA: anticorpo anti-proteine citrullinate sono estremamente specifici, le ritroviamo nel 75% delle AR che attaccano con grande affinità lo Shared epitope.
• Anticorpi anti-CarP (anti-proteine carbamilate): un’altra modifica post-trascrizionale non enzimatica è la carbamilazione che avviene in presenza di cianato (formato dall’urea, altamente presente in corso di insufficienza renale, ma anche in pazienti fumatori), questo è stato ritrovato nel siero del 50% degli affetti da AR purtroppo però non è ancora stato standardizzato dunque per ora è solo un fattore prognostico negativo.

A questo punto deve verificarsi un “second hit” che è un trauma o un’infezione che determini il coinvolgimento articolare (fino ad ora assente), infatti l’infiammazione della membrana sinoviale (sinovite) ha luogo quando cellule immunitarie infiltrano la membrana sinoviale ed essendo necrosi vengono presentati gli antigeni dell’AR (proteine citrullinate e carbamilate) ai linfociti T che rilasciano citochine (TNF che è la principale prodotta da linfociti T e macrofagi attivati e anche IL-1 e 6), e richiamano altre cellule, c’è produzione di epcidina che sequestra il ferro abbassando la sideremia e aumentando la ferritina dando anemia normocitica normocromica iposideremica non sideropenica, i Treg non controllano la risposta e si attivano i linfociti B che potenziano la presentazione degli antigeni, la secrezione citochinica e producono gli autoanticorpi, vengono altresì prodotte dalle metalloproteasi le metalloproteasi responsabili del danno che coinvolge prima lo strato intimale che diventa iperplastico e poi lo strato sottointimale che diventa ipertrofico e iperplastico + neoangiogenesi + infiltrato infiammatorio, tutto ciò prende il nome di “panno sinoviale” che è una condizione fino ad ora reversibile ma che diventa irreversibile se coinvolge progressivamente cartilagine ed osso, qui vengono attivati gli osteoclasti per mano della citochina RANKL che causa un danno erosivo (discontinuità del profilo corticale dell’osso).

Segni e sintomi

Segni e sintomi: esordio variabile e insidioso con progressivo dolore, tumefazione e rigidità articolare, pattern di poliartrite simmetrica additiva distale (polso, metacarpo-falangee, interfalangee prossimali ma risparmiate le distali, deviazione ulnare a colpo di vento, le grandi articolazioni coinvolte solo in fase tardiva), astenia, calo ponderale, febbricola, inappetenza.

All’EO le articolazioni sono tumefatte dolenti e dolorabili e questo dolore può avere 2 pattern: reumatismo palindromico se è omolaterale recidivante (episodi ricorrenti di artrite che si risolvono spontaneamente) ed esordio polimialgico (anziani, grandi articolazioni), esiste la versione fatale del atlante-epistrofeo sublussazione posteriore dell’articolazione che causa una sublussazione o migrazione craniale del dente dell’epistrofeo.

La progressione delle erosioni porta a deformità e disabilità particolarmente impattante per la popolazione giovane che afflige, tuttavia la condizione se presa per tempo è completamente reversibile tramite i farmaci ma se la lesione interessa l’osso allora rimane permanente, le deformità a cui si va incontro possono essere sublussazioni volare delle falangi, dito ad asola, deformità boutonniere, deformità a Z del pollice (flessione della prima articolazione metacarpofalangea e iperestensione delle interfalangee), deformità delle dita a collo di cigno, piede a triangolo, dita a martello, protrusione acetaboli bilaterale, atrofia muscolare interossea.

Vi è inoltre un coinvolgimento extrarticolare o sistemico come vasculiti cutanee in AR, noduli reumatoidi (espressione di una complicanza vasculitica) che compare in corrispondenza di prominenze ossee o iuxta-articolari in articolazioni ma anche in polmoni (noduli polmonari dove si possono confondere con i tumori anche se quelli reumatoidi sono multipli, in sede sub-pleurica e non crescono progressivamente, può evolvere in fibrosi polmonare) ed endocardio, interstiziopatie (UIP e NSIP), bronchiectasie, atelectasie, amiloidosi del rene, episclerite/sclerite (occhio rosso e doloroso), sviluppo di aterosclerosi precoce con patologie cardiovascolari, aumentato rischio di linfoma, altre malattie autoimmuni (Sjogren e Hashimoto), vi è infine la “sindrome di Felty” dove l’AR si associa a forte leucopenia che favoriscono infezioni severe.

Diagnosi

Diagnosi: sono stati stilati dei criteri classificativi ma che non si usano per fare diagnosi ma solo per dire che sono “sicuramente affetti”, questi si basano sulle piccole articolazioni coinvolte, sugli anticorpi del siero e la durata dei sintomi ACPA.

Gli esami da richiedere sono emocromo perché avremmo anemia e leucopenia, VES e PCR, indici infiammatori, auto-anticorpi ACPA (anche detti anti-CCP), fattore reumatoide (indicato come Reuma-test), transaminasemia, creatininemia, esami urine, protidiogramma, HBV e HCV perché l’immunodepressione potrebbe slatentizzarle, facciamo fare anche una radiografia del polso per avere un’immagine al tempo 0 delle ossa anche perché le alterazioni morfologiche dovrebbero essere assenti in uno stato così precoce di malattia al massimo si può osservare la riduzione della rima articolare e solo nelle fasi avanzate troviamo i segni dell’erosione ossea detta “a morso di topo” il problema dell’RX deriva dal fatto che è un’immagine bidimensionale, infatti se non ci sono segni ma il sospetto è forte, oppure se sospetto interstiziopatia possiamo fare la TC perché ci fornisce un’immagine tridimensionale però ha il rischio di elevate radiazioni, tuttavia l’indagine di imaging più utilizzata è l’ ecografia muscolo-scheletrica perché segnala anche l’aumento del volume del liquido sinoviale, la proliferazione della sinovia ed è più sensibile sia di RX che di RM, inoltre è ripetibile perché non ha radiazioni.

È importante alla diagnosi definire l’aggressività e i fattori prognostici negativi (alto titolo ACPA, articolazioni coinvolte, erosioni alla prima radiografia, VES e PCR elevati).

Gli score radiografici sono molti ma tutti equivalenti perché sono direttamente proporzionali alla severità di progressione della malattia:

• Score di Sharp-van der Heijde (score radiografico) valuta le erosioni, restringimento della rima articolare e converte questi dati in numero.
• DAS28 (Disease Activity Score, score clinico-laboratoristico) ossia quante delle 28 articolazioni prese in considerazione (no quelle del piede e le interfalangee distali) sono tumefatte e dolorabili, valori di VES e PCR, VAS (scala analogica visiva) che da 0-10 fa esprimere al paziente le sue condizioni generali. Per il DAS il valore di 2,6 è quello sotto il quale il rischio di danni irreversibili è nullo.
• SDAI (Simplified disease activity index, score clinico-laboratoristico): quante tra le 28 articolazioni sono colpite, PCR, VAS (scala analoga visiva).
• CDAI (Clinical disease activity index, score clinico-laboratoristico) non tiene conto dei parametri di laboratorio infatti prende in considerazione solo VAS e numero di articolazioni coinvolte.

Diagnosi differenziale: artrite psoriasica, sindrome di Lofgren, LES, artrite reattiva, spondiloartrite, polimialgia reumatica con artrite periferica.

Terapia

Terapia: in passato sono stati sperimentati vari farmaci con le tempistiche più disparate ma ad oggi si è visto che iniziare il trattamento farmacologico dall’inizio della diagnosi porta ad un netto miglioramento della prognosi, la terapia inizia con l’associazione tra glucocorticoidi (controllano i sintomi fino a che non è superata la latenza d’azione del metotrexate, infatti dopo poche settimane si sospende onde evitare gli effetti collaterali come il Cushing) + metotrexate infatti per l’AR si impiegano i DMARDs ossia farmaci che hanno come target i meccanismi patogenetici della malattia e il metotrexate è un farmaco xos o ev che riduce il DAS del 20% da solo e del 50% con farmaci biologici, inoltre riduce del 30% le complicanze cardiovascolari, siccome è un inibitore del metabolismo dei folati ha come effetto collaterale le infezioni, non si usa in pazienti con insufficienza renale o epatica, qualora il paziente dovesse essere allergico o incinta allora diamole leflunomide o sulfasalazina, alternativamente tra i DMARDs rientrano anche 2 antimalarici l’idrossiclorochina e la clorichina; si continua questa terapia 3 mesi e dopo si rifanno le analisi per vedere se il rischio è nullo (se così fosse si valuta una riduzione dei farmaci), si aspetta anche il secondo ciclo e se al 6° mese il paziente non rientra negli standard allora si passa alla seconda linea e a seconda dei fattori prognositici si può associare alla terapia 2 tipi di farmaci: biologici e inibitori delle JAK.

I farmaci biologici puntano sull’inibizione dei farmaci del TNF anche se potrebbero slatentizzare la tubercolosi infatti prima del trattamento di devono fare test di mantoux e RX torace ed eventualmente trattare con isoniazide per 9 mesi, i farmaci sono:

• Etanercept sottocute (fusione tra recettore TNF e frammento Fc di una IgG che serve per farlo trasportare fino al sangue).
• Infliximab (-ximab = chimerico, ev).
• Certolizumab (-zumab = umanizzato, Fab di anticorpo anti-TNF in gravidanza passa la placenta e infatti è utilizzato in gravidanza).
• Adalimumab sottocute (-umab = totalmente umano, raramente dà ipersensibilità).
• Golimumab (-umab = umano) questi ultimi 4 sono contro il TNF.
• Anakinra (forma ricombinante dell’antagonista del recettore di IL-1, poco utile).
• Rituximab (contro il CD20, usato nel linfoma non-Hodgkin).
• Abatacept (fusione tra il dominio extracellulare di CTLA4 e il frammento Fc modificato di una IgG1 che blocca la costimolazione dei linfociti T in quanto il CTLA4 è normalmente espresso dai linfociti T giorni dopo l’attivazione per spegnere l’infiammazione in quanto lega B7 (CD80) che è la glicoproteina responsabile del segnale di costimolazione del linfocita in assenza del quale non parte la risposta, è immunosoppressivo e causa demielinizzazione infatti non si usa in chi soffre di sclerosi multipla).
• Tocilizumab e Sarilumab sono contro il recettore di IL-6 e si usano in casi di PCR elevata o anemia severa.

Tutti questi farmaci biologici hanno rischio x4 di infezioni severe per via del loro effetto immunosoppressivo che si protrae per circa un mese perché è l’emivita delle IgG, inoltre potrebbero comparire ADA ossia anticorpi anti-drugs che sfavoriscono l’attività del farmaco qualora questo si protraesse nel tempo.

Gli inibitori del pathway JAK-STAT sono in grado di passare la membrana e di legare irreversibilmente il dominio che dovrebbe occupare l’ATP di modo che queste vie di trasduzioni non si attivino questi farmaci sono il Tofacitinib e il Baricitinib efficaci anche in monoterapia vengono dati xos.

Spondiloartriti

Sono delle artropatie infiammatorie non-autoimmuni (e per questo non rientrano nelle connettiviti) e a questa famiglia appartengono la spondilite anchilosante, l’artrite psoriasica, l’artrite reattiva, artriti associate a IBD, delle forme indifferenziate e ad esordio precoce.

Per dire che un paziente ha spondilite basta sapere che ha infiammazione del rachide/sinovite + un altro sintomo che rientra tra quelli delle spondiliti.

Le caratteristiche che le accomunano tutte sono l’esordio insidioso e distinguiamo tra forme AXSpA con predominante impegno assiale suddivise in forme radiologiche perché la sacro-ileite compare in radiografia; oppure forme non-radiografiche dove la radiografia non dà segni ma sono la RM rivela aree iperintense di edema osseo.

L’impegno infiammatorio della colonna (spondilite/sacro-ileite), lombalgia infiammatoria detta “sciatica mozza” perché va dal gluteo fino al cavo popliteo per contrazione del muscolo piriforme (mentre la sciatalgia tradizionale è data osteofiti L5-S1 e comprende tutto il nervo sciatico che arriva fino al piede e inoltre è alternante) possiamo anche avere toracalgia per interessamento delle articolazioni costo-vertebrali, costo-trasversali, sterno-clavicolari, manubrio-sternali, sterno-costali, infiammazione dell’inserzione dei tendini respiratori.

Il dolore infiammatorio peggiora con tosse/starnuti ma soprattutto la notte con picco al mattino che può addirittura svegliare il paziente (questo perché la notte le citochine infiammatorie hanno il picco), migliora col movimento, impongono rigidità all’inizio, è importante differenziarlo dal dolore meccanico dato da protrusioni o ernie discali.

Per classificare il dolore si usano i criteri di Berlin di cui sono sufficienti 2 (rigidità mattutina superiore ai 30 min, miglioramento con l’esercizio, peggioramento con il riposo, peggioramento la notte, se è coinvolta l’articolazione sacro-iliaca dolore alternante dei glutei) e criteri di Calin (devono essere presenti 4/5 tra esordio insidioso, esordio prima dei 40 anni, durata minima di 3 mesi, migliora con l’esercizio, rigidità mattutina superiore ai 30 min).

Forme pSpA con predominante impegno periferico, infatti ci sono anche manifestazioni extrarticolari come psoriasi, eritema nodoso, uveite anteriore, iridociclite, GI, polmonari, cardiovascolari, neurologici.

Entesite: oltre alla sinovite e all’osteite, solo le spondiloartriti (e non l’AR) presentano l’entesite che sarebbe la flogosi dell’entesi mediata da IL-17 e IL-23 favorita da alterazioni genetiche caratteristiche e stress meccanico (ecco perché una delle sedi più frequenti di entesopatia è l’ancoraggio del tendine.