Il complesso ruolo del traffico vescicolare e delle mutazioni genetiche

Qual è il ruolo del colesterolo e delle LDL?

Ad esempio, il colesterolo viene endocitato mediante il recettore. Essendo idrofobico viene trasportato all'interno di particelle LDL. Nelle LDL il colesterolo è esterificato con acidi grassi della particella stessa. La LDL sulla sua superficie ha una proteina specifica, l'Apolipoproteina B, che funziona come una "chiave" di riconoscimento per il recettore. Il recettore dell’LDL è una proteina che attraversa la membrana: ha una parte esterna per catturare l'LDL, una parte che attraversa la membrana, e una coda citosolica sulla quale troviamo residui di tirosina, che rappresentano la sequenza di endocitosi, su cui si forma il rivestimento di clatrina. La particella di LDL passa per l’endosoma precoce in cui viene separata dal recettore e poi prosegue verso il lisosoma, dove enzimi la "digeriscono", liberando il colesterolo libero che la cellula può impiegare nelle membrane.

Mutazioni e conseguenze sui recettori LDL

Mutazioni del recettore delle LDL causa l’ipercolesterolemia familiare. Infatti, se la sequenza citosolica (che contiene il segnale di endocitosi) è mutata, il processo di endocitosi non avviene, per cui le LDL resteranno nel sangue causando ipercolesterolemia.

Altra conseguenza che può avere un recettore mutato è che non riesce a collocarsi nelle coated pits, cioè non si colloca in quei domini ricchi di clatrina che rendono possibile l’endocitosi.

Traffico vescicolare e patologie correlate

Nel caso di cellule polarizzate (come quelle epiteliali) è importante che il recettore venga spedito dalla cellula sul dominio basolaterale, il quale è a contatto con sangue. Mutazioni nel recettore delle LDL possono indirizzare il recettore stesso verso il dominio apicale (mis-targeting). Ovviamente, poiché il dominio apicale non è a contatto col sangue, il recettore non potrà legare e internalizzare le LDL, generando l’ipercolesterolemia familiare. Inoltre, hanno assoni lunghissimi che si servono di un traffico vescicolare molto efficiente. Infine, il loro funzionamento dipende fortemente da vescicole sinaptiche. Per questi motivi, l’alterazione del traffico vescicolare causa disturbi neurologici. Anche le cellule polarizzate hanno conseguenze abbastanza gravi dall’alterazione del traffico vescicolare, poiché ogni errore di traffico può portare proteine o recettori nella posizione sbagliata.Importanti nell’ambito delle patologie legate al traffico vescicolare sono le ESCRT, che hanno il compito di organizzare correttamente le proteine in vescicole. Anche le clatrine e le adattine giocano un ruolo fondamentale nella biogenesi delle vescicole.

Meccanismi di alterazione del traffico vescicolare

Se la via vescicolare non è efficiente, spesso si ha accumulo di sostanze di scarto che non vengono spedite efficacemente ai lisosomi, generando malattie neuronali come Parkinson o SLA. Ora vediamo un altro meccanismo che può essere causa di alterazioni del traffico vescicolare. Sull’endosoma si formano dei domini fatti da Rab5, effettori di Rab5 (cioè proteine che interagiscono con Rab5 per organizzarla) e fosfatidil inositolo-3-fosfato (PI3P). Questi domini sono come dei lipid rafts e servono come zone dove le vescicole endocitiche si fondono con l’endosoma. PI3-kinasi è la proteina che fosforila il fosfatidilinositolo. La conseguenza resterà sempre la stessa, cioè accumulo di sostanze tossiche che danneggiano i neuroni.

Proteine e geni coinvolti nel traffico vescicolare

Ad esempio ESCRT sono le proteine che portano le proteine alle vescicole giuste. Se mutate, le proteine si accumulano o vengono degradate male. Anche l’α-sinucleina è rilevante: è una proteina sinaptica che aiuta il trasporto e la fusione delle vescicole. Se misfolda o si aggrega, forma corpi di Lewy, cioè depositi tossici nel neurone. In entrambi i casi si ha l’accumulo di sostanze tossiche nel neurone. C’è poi il caso di SYNJ1, che codifica per una fosfatidilinositolo fosfatasi che regola i fosfoinositidi di membrana (PI3P). Questi lipidi servono a formare correttamente domini di membrana e a regolare la fusione delle vescicole. Se SYNJ1 è mutato i domini endosomali sono difettosi e il traffico vescicolare compromesso, con conseguente accumulo di proteine tossiche. Quindi avremo alterazione della genesi delle sinapsi e del signaling neurona, che determinano malattie neuronali.