Concetti Chiave
- Il complesso TAP, formato da TAP-1 e TAP-2, consente il passaggio selettivo dei peptidi nel reticolo endoplasmatico, facilitando il loro legame con le molecole MHC-I.
- Il proteasoma è composto da una subunità centrale 20S che svolge attività proteolitica, formando peptidi attraverso la degradazione di proteine ubiquitinate.
- Le subunità α del proteasoma regolano l'apertura e la chiusura della struttura in base ai segnali ricevuti, mentre le subunità β svolgono funzioni catalitiche.
- Il PA28 accelera il rilascio dei peptidi dal proteasoma, proteggendo quelli potenzialmente antigenici da un'ulteriore degradazione.
- L'IFN-γ regola l'espressione delle subunità dell'immunoproteasoma, promuovendo la formazione di peptidi che favoriscono il legame con le molecole MHC-I attraverso TAP1.
Funzione del complesso TAP
Esso è costituito da due proteine associate chiamate TAP-1 e TAP-2, le quali formano un canale che permette il passaggio selettivo dei peptidi. Nel lume del RE, TAP è associato con la tapasina che lo avvicina alle molecole MHC-I vuote, permettendone il legame con il peptide, il quale è stato ulteriormente adattato da ERAP (Endoplasmic Reticulum Amino-Peptidase). Una volta avvenuto il legame peptide-MHC si perde l'affinità con la tapasina e il complesso MHC può essere trasportato sulla superficie cellulare (attraverso l'apparato del Golgi e il sistema di esocitosi) per essere riconosciuto dai linfociti citotossici.
Struttura del proteasoma
Ogni proteasoma è costituito da una subunità centrale (core) dal peso di 20S che svolge attività proteolitica, formata da 4 anelli costituiti da 7 subunità ciascuno. I due anelli centrali catalitici sono chiamati β, mentre i due laterali α. Ogni subunità 20S può legarsi con due strutture da 19S ciascuna, le quali si pongono alle due estremità formando i cap. I cap costituiscono le subunità regolatorie che riconoscono la coda ubiquitinata della proteina.
Ruolo del PA28 e immunoproteasoma
Le subunità α hanno invece la capacità di cambiare conformazione, permettendo l’apertura o la chiusura del proteasoma a seconda del segnale ricevuto dai cap, mentre le subunità β sono catalitiche e degradano la proteina in peptidi che verranno rilasciati nel citosol. Si formerà così il proteasoma 26S, oppure PA28 (formato da PA28α e PA28β). Il PA28 ha la capacità di aumentare la velocità con cui vengono rilasciati i peptidi, probabilmente per permettere ai peptidi potenzialmente antigenici di non subire un processamento addizionale all’interno del proteasoma, il quale potrebbe causare una perdita della loro capacità antigenica. L’espressione di PA28 nell’immunoproteasoma è regolata dall’IFN-γ. In particolare la stimolazione dell’interferone causa la trascrizione e la successiva traduzione di diverse subunità catalitiche: β1i (LMP2) – β5i (LMP7) (entrambe codificate nel complesso maggiore di istocompatibilità) e β2i (MECL-1). Queste strutture vanno a sostituire le subunità β 1-2 e 5, ovvero la camera catalitica formando l’immunoproteasoma. Questo perché si vengono a generare peptidi che legano preferibilimente le molecole MHC e prediligono il trasporto attraverso TAP1, due tappe importanti nella formazione di antigeni che dovranno poi essere esposti su molecole MHC-I. Importante notare che l’immunoproteasoma può riconoscere anche proteine non ubiquitinate.
Domande da interrogazione
- Qual è la funzione principale del complesso TAP nel processo di presentazione degli antigeni?
- Come è strutturato un proteasoma e qual è il suo ruolo nella degradazione delle proteine?
- Qual è l'importanza del PA28 nell'immunoproteasoma e come viene regolato?
Il complesso TAP, formato dalle proteine TAP-1 e TAP-2, consente il passaggio selettivo dei peptidi nel reticolo endoplasmatico, facilitando il legame tra i peptidi e le molecole MHC-I, essenziale per il riconoscimento da parte dei linfociti citotossici.
Un proteasoma è composto da una subunità centrale 20S con quattro anelli di subunità, e può legarsi a due strutture 19S che riconoscono le proteine ubiquitinate. La sua funzione principale è degradare le proteine in peptidi, che sono poi rilasciati nel citosol.
Il PA28 aumenta la velocità di rilascio dei peptidi dall'immunoproteasoma, prevenendo un ulteriore processamento che potrebbe compromettere la loro capacità antigenica. La sua espressione è regolata dall'IFN-γ, che stimola la produzione di subunità catalitiche specifiche per formare l'immunoproteasoma.
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