Concetti Chiave
- Il tumore si sviluppa da mutazioni multiple nel DNA, portando a una diversità cellulare che richiede terapie personalizzate per ogni paziente.
- La via di segnalazione PI3K, spesso attivata da mutazioni, stimola la glicolisi e la proliferazione cellulare attraverso l'attivazione di mTOR, favorendo la crescita tumorale.
- In condizioni di ipossia, HIF-1α viene stabilizzato e attiva geni che aumentano la glicolisi, limitando l'ingresso del piruvato nel ciclo di Krebs e contribuendo a un fenotipo glicolitico.
- MYC stimola la sintesi mitocondriale e il metabolismo della glutammina, mentre AMPK regola il metabolismo ossidativo e inibisce la proliferazione cellulare, perdendo efficienza in caso di mutazioni.
- p53 regola il metabolismo cellulare inibendo la glicolisi e stimolando la respirazione mitocondriale; la sua mutazione porta a un fenotipo glicolitico che favorisce la proliferazione tumorale.
Qual è l'origine e la diversità del tumore?
Il tumore nasce come effetto di mutazioni multiple che si accumulano nel DNA.
Poiché le mutazioni continuano ad accumularsi, all'interno dello stesso tumore possono esserci cellule con caratteristiche diverse, per cui lo stesso tumore può avere caratteristiche diverse in ogni paziente, quindi servono terapie personalizzate.
Alcune vie di segnalazione sono cruciali per la tumorigenesi.
La formazione e sopravvivenza del tumore è strettamente collegata con alcune vie di segnalazione mutate.
Ruolo di PI3K e mTOR
1) PI3K: è quella più frequentemente attivata nei tumori in seguito a mutazioni di: PTEN (una fosfatasi oncosoppressore), del recettore EGF, di Ras o di PI3K, lasciando la via costitutivamente accesa. Questa via è collegata con i tumori, in quanto la PI3K attiva PKB/Akt che stimola la glicolisi perché:
- aumenta l’espressione di esochinasi e PFK2
- attiva mTOR
2) mTOR: viene attivato anch’esso da Akt. Generalmente viene attivato dall’abbondanza di nutrienti e determina la sintesi proteica, biogenesi dei ribosomi, crescita, proliferazione. Essendo acceso costitutivamente da Akt, induce iper-proliferazione.
HIF-1/2 e il metabolismo tumorale
3) HIF-1/2: in normossia HIF-1α viene idrossilato, riconosciuto da VHL e degradato. In ipossia, invece, HIF-1α viene stabilizzato e attiva alcuni geni pro-tumorali e pro-glicolisi aerobia:
- aumenta i trasportatori GLUT
- aumenta enzimi glicolitici
- aumenta lattato deidrogenasi → piruvato → lattato
- attiva PDK1 → inibisce PDH → blocca l’ingresso del piruvato nel ciclo di Krebs
Nei tumori, HIF può essere iper-stabilizzato da mTOR (a sua volta iperattivato da PI3K/Akt), mutazione di VHL, mutazioni di succinato deidrogenasi e fumarato idratasi che producono oncometaboliti. Anche le condizioni di mancanza di vasi sanguigni del tumore favoriscono l’attivazione di HIF. Quindi, rafforza il fenotipo glicolitico e limita la fosforilazione ossidativa.
MYC, AMPK e controllo energetico
4) MYC: ha effetti simili a HIF e in più stimola la sintesi di mitocondri e il metabolismo della glutammina.
5) AMPK: si attiva con elevati livelli di AMP, aumentando il metabolismo ossidativo e inibisce Akt e mTOR, limitando la proliferazione.
Nei tumori mutazioni di AMPK o di LKB1 (attivatore di AMPK) (mutata nella sindrome di Peutz-Jeghers) determinano la perdita del controllo energetico: la cellula prolifera anche in condizioni sfavorevoli (AMP).
Funzioni di p53 nel metabolismo
p53: oltre a regolare l’apoptosi, è anche regolatore del metabolismo. Gli effetti fisiologici di p53 sono:
● Biosintesi controllata: regola esochinasi 2 = produce G6P = via dei pentoso fosfati = NADPH + ribosio (per nucleotidi)
● Inibisce la glicolisi: tramite TIGAR abbassa F2,6BP, rallentando PFK1.
● Inibisce la via PI3K: aumenta l’espressione di PTEN
● Stimola la respirazione mitocondriale: tramite SCO2 che favorisce l’assemblaggio del complesso citocromo c ossidasi. Quindi, la perdita/mutazione di P53 determina un fenotipo glicolitico.
Domande da interrogazione
- Qual è l'origine del tumore e perché è importante la personalizzazione delle terapie?
- Qual è il ruolo di PI3K e mTOR nella proliferazione tumorale?
- Come influiscono HIF-1/2 sul metabolismo tumorale?
- Qual è il ruolo di p53 nel metabolismo cellulare e come influisce sulla tumorigenesi?
Il tumore origina da mutazioni multiple nel DNA, che portano a cellule con caratteristiche diverse all'interno dello stesso tumore. Questo richiede terapie personalizzate per ogni paziente, poiché le mutazioni e le vie di segnalazione coinvolte nella tumorigenesi possono variare.
PI3K è frequentemente attivata da mutazioni e stimola la glicolisi e la proliferazione cellulare attraverso l'attivazione di PKB/Akt e mTOR. Quest'ultimo, attivato da Akt, promuove la sintesi proteica e la crescita cellulare, contribuendo all'iper-proliferazione nei tumori.
In condizioni di ipossia, HIF-1α viene stabilizzato e attiva geni pro-tumorali e pro-glicolisi, aumentando l'espressione di trasportatori GLUT e enzimi glicolitici. La sua attivazione è favorita da mutazioni e condizioni di mancanza di vasi sanguigni, rafforzando il fenotipo glicolitico del tumore.
p53 regola il metabolismo oltre all'apoptosi, controllando la biosintesi, inibendo la glicolisi e la via PI3K, e stimolando la respirazione mitocondriale. La perdita o mutazione di p53 porta a un fenotipo glicolitico, favorendo la proliferazione tumorale.
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