Meccanismi molecolari di adesione e migrazione leucocitaria

Legami e interazioni delle integrine

Tali molecole formano fra loro legami ad alta affinità. Le integrine costituiscono una famiglia di una trentina di membri; ogni integrina è un eterodimero, formato dall’appaiamento di una catena α con una catena β.

Le integrine interagiscono con i membri di una vasta famiglia: la superfamiglia delle immunoglobuline. Le proteine di questa superfamiglia rivestono un’importante funzione immunologica e presentano un dominio proteico stabilizzato da un ponte disolfuro (dominio costitutivo delle immunoglobuline).

Ruolo delle immunoglobuline

Le immunoglobuline svolgono i ruoli più disparati nell’ambito della risposta immunitaria (ruoli che incontreremo di volta in volta).

Dato che fra le loro funzioni vi è anche quella dell’adesione cellulare che permette l’homing di leucociti/linfociti, anche le immunoglobuline sono contrassegnate dalla sigla CAM.

Processo di migrazione leucocitaria

Prima di addentrarsi nei dettagli molecolari delle interazioni, è utile avere un quadro generale delle tappe del processo migratorio. Nell’immagine seguente è schematizzata la migrazione leucocitaria. Normalmente, la pressione all’interno dei vasi sanguigni è tale da far sì che le cellule scorrano nella porzione centrale del vaso; pochi elementi circolanti, infatti, scorrono a livello delle porzioni del lume più a ridosso dell’endotelio.

Eventi durante l'infiammazione

Durante l’infiammazione subentrano due eventi che favoriscono il processo di migrazione:

• l’agente infettivo causa l’attivazione di cellule dell’immunità innata (attraverso i PAMPs). Tali cellule attivate rilasciano le citochine, fattori all’interno dei tessuti che hanno un effetto diretto di stimolazione sulle cellule endoteliali, aumentando l’adesività dell’endotelio;

• attivazione dei mastociti che rilasciano delle ammine vasoattive che consentono la vasodilatazione: l’aumento del calibro del vaso fa diminuire la pressione al suo interno e scompagina la distribuzione delle cellule circolanti, permettendo ai leucociti di “marginarsi”, cioè di avvicinarsi ai margini del vaso e prendere contatto con l’endotelio.

Inizia così il processo di rolling: il leucocita intraprende una serie di interazioni recettoriali a bassa affinità (kd = 100 μM circa), che vengono formate e poi disgregate come conseguenza del forte flusso sanguigno.

2.

Attivazione delle integrine e chemochine

Attivazione delle integrine da parte di chemochine. Il rotolamento consente al leucocita di “sentire” l’ambiente a ridosso dell’endotelio: accanto alle citochine che modificano l’adesività dell’endotelio, vengono rilasciate, infatti, anche chemochine; è proprio il gradiente chemochimico che guida la migrazione del leucocita. È importante ricordare che le chemochine non formano un gradiente solubile (come accade invece negli esperimenti in laboratorio) bensì un gradiente solido. Esse si trovano esposte sulla superficie dell’endotelio legate a proteoglicani oppure si legano allo scaffold della matrice extracellulare (costituito soprattutto da fibrina e fibronectina). In caso contrario, il gradiente chemochimico all’interno del vaso verrebbe velocemente perso (lavato via dal flusso ematico) e l’intero processo di migrazione non avrebbe luogo.