Meccanismi di attivazione e regolazione delle vie infiammatorie cellulari

Formazione del complesso ubiquitina

Una via aggiuntiva, un po’ più semplice, è quella non canonica. Riguarda anch’essa la formazione di un complesso fra una ubiquitina E3 ligasi e un’altra chinasi, in questo caso NIK, che fosforila un omodimero di IKKα. Successivamente, quest’ultimo fosforila un altro complesso NF-κB, formato dalla subunità p100 e da RelB. Il complesso è in forma inattiva perché, nella sua forma lunga, p100 non è in grado di traslocare. La fosforilazione di p100 permette una degradazione parziale, passando quindi dal precursore p100 alla proteina p52 che, rimanendo complessata a RelB, rappresenta la forma attiva capace di traslocare nel nucleo.

Attivazione della via non canonica

Le due vie appena descritte sono quindi differenti dal punto di vista del segnale che viene indotto e dei geni che vengono regolati. Infatti, la via non canonica, anche chiamata via alternativa per distinguerla da quella classica, viene attivata prevalentemente da recettori, come quello per la linfotossina β o il recettore BAF, portando generalmente a una funzione nella sopravvivenza cellulare in particolari eventi della risposta immunitaria. Per semplificare, è da considerare, più che come una via pro-infiammatoria, come importante per alcuni processi che riguardano la risposta linfocitaria e, nel caso del recettore di BAF, la risposta dei linfociti B (argomento che verrà approfondito).

Ruolo del TNF nell'infiammazione

L’azione prevalente del TNF, cioè quella paracrina e limitata al sito di produzione, insieme ad altre citochine, è la promozione dell’infiammazione locale. Come vedremo, ciò si sviluppa in una serie di tappe, le prime delle quali sono rappresentate in questa diapositiva.

L’azione più importante del TNF, insieme probabilmente ad IL-1, è l’aumento di adesività delle cellule endoteliali. Ciò si associa anche ad un aumento della permeabilità cellulare perché TNF, con IL-1, può portare a un’apertura delle giunzioni, permettendo così il passaggio di fluidi dal sistema vascolare ai tessuti. Sempre con azione locale, TNF e di IL-1 attivano anche le cellule dell’immunità innata, soprattutto leucociti (monociti, macrofagi ma anche neutrofili). Questa azione è fondamentale perché l’attivazione di questi fagociti innesca una serie di meccanismi di difesa, compresa anche un’ulteriore produzione di citochine, come IL-1, IL-6 e le chemochine, che completano il ciclo, già descritto nella fase iniziale dell’infiammazione.

Effetti delle citochine sull'endotelio

Nell’immagine a lato si evidenzia che l’effetto principale di queste citochine è sull’endotelio, che aumenta l’espressione di integrine e di E-selectine. Ciò è importante sia per la fase di adesione iniziale, sia per quelle successive di adesione stabile e di migrazione iniziale dei leucociti presenti nel vaso sanguigno. Questo processo viene anche favorito dal rilascio di chemochine da parte soprattutto dei macrofagi, stimolati in parte dai PAMP ma anche dalle stesse citochine prodotte nella fase iniziale, ad es. TNF. Sono anche indicate le chemochine principali (non le uniche) che, nel sito di infiammazione, reclutano neutrofili (nel caso di CXCL8) e monociti (nel caso di CCL2).