Concetti Chiave
- I linfociti B e T derivano da cellule staminali ematopoietiche, passando attraverso un progenitore linfoide comune e successivi stadi di differenziazione.
- Il differenziamento linfocitario è influenzato da fattori di trascrizione specifici, come EBF ed E2A per i linfociti B e Notch-1 per i linfociti T, che attivano geni cruciali per la maturazione.
- Durante la maturazione, i linfociti attraversano stadi distintivi, inclusi pro-linfociti e pre-linfociti, con riarrangiamenti genetici specifici per le catene pesanti e leggere.
- I linfociti immaturi devono superare un processo di selezione finale per riconoscere antigeni self, prima di diventare linfociti maturi pronti per la risposta immunitaria.
- Nel processo di maturazione, sono presenti segmenti VH, D e J, che contribuiscono alla diversità dei recettori antigenici nei linfociti B e T.
Origine e differenziamento dei linfociti
I linfociti B e T derivano dalla HSC. Questa si può differenziare in progenitore linfoide comune, dalla quale poi avranno origine le varie cellule linfocitarie. Il differenziamento successivo dipende da modifiche a livello genetico. Queste riguardano l’accessibilità dei loci che codificano per i recettori antigenici tramite variazioni della configurazione cromatidica, attraverso processi di metilazione o acetilazione.
Fattori di trascrizione e maturazione
Inoltre entrano in gioco fattori di trascrizione come:
•EBF, E2A, Pax5 per i linfociti B.
•Notch-1 GATA3 per la differenziazione in linfociti T, che maturano nel timo.
•Id2 per la generazione di ILC.
Notch-1 si lega a un ligando che permette la sua digestione e il suo trasporto nel nucleo per favorire la trascrizione del suo gene bersaglio.
EBF forma un dimero che favorisce la trascrizione di RAG-1 e RAG-2 (necessari alla ricombinazione, sia nei precursori dei linfociti T che dei linfociti B) e di vPrebλ5, v-PreB nei linfociti T (che, nei BCR, codificano per la catena surrogata leggera che si accoppia alla catena pesante dopo il riarrangiamento dei geni di questa).
Nei linfociti T sono attivati i geni che permettono l’esposizione sulla membrana della preT-α (che si accoppia alla catena βdei TCR, funzionando in modo simile alla catena surrogata dei BCR).
Processi di selezione e maturazione
Gli stadi di maturazione dei linfociti sono:
• Cellula staminale, nel midollo o fegato fetale, dove viene indotto il commitment.
• Pro-linfocita, presenti nell’organo generativo (midollo per i linfociti B, midollo e poi timo per i linfociti T), non ha dipendenza dall’antigene. Qui inizia il riarrangiamento dei geni per il recettore. Nei linfociti B il processo avviene per la catena pesante, nei T per la catena β.
• Pre-linfociti. Le cellule che passano la selezione subiscono o un processo di riarrangiamento della catena leggera (linfociti B) o della catena α/γ (linfociti T) e vengono sottoposti a un secondo processo di selezione.
• Linfociti immaturi. Le cellule devono superare un ultimo processo di selezione che si basa sul riconoscimento di antigeni self.
• Linfociti maturi.
In ognuno di questi, vicino all’ estremità 5’ sono presenti numerosi segmenti VH di 300 bp preceduti da una sequenza L che codifica per un peptide leader che permette l’entrata nel reticolo endoplasmatico.
Sono presenti poi segmenti D (diversità), ma solo nei loci delle catene pesanti, e J, composti da 30-50 bp, un enhancer e cluster delle regioni costanti, seguiti da un altro enhancer.
Sul locus κ è presente un unico C-κ mentre sul locus λ sono presenti diversi C-λ.
Domande da interrogazione
- Qual è l'origine dei linfociti B e T?
- Quali fattori di trascrizione sono coinvolti nella maturazione dei linfociti?
- Quali sono gli stadi di maturazione dei linfociti?
- Come avviene il riarrangiamento dei geni per i recettori nei linfociti?
I linfociti B e T derivano dalle cellule staminali ematopoietiche (HSC), che si differenziano in progenitori linfoidi comuni, dando origine alle varie cellule linfocitarie.
I fattori di trascrizione coinvolti includono EBF, E2A e Pax5 per i linfociti B, e Notch-1 e GATA3 per i linfociti T, che maturano nel timo.
Gli stadi di maturazione includono: cellula staminale, pro-linfocita, pre-linfocita, linfocita immaturo e linfocita maturo, con processi di selezione e riarrangiamento genetico in ciascuno stadio.
Il riarrangiamento dei geni per i recettori avviene nei pro-linfociti, dove nei linfociti B si riarrangia la catena pesante e nei linfociti T la catena β, seguiti da ulteriori selezioni nei pre-linfociti.
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