Concetti Chiave
- Il recettore S1PR1 è un recettore di membrana con 7 domini transmembranari, fondamentale per la migrazione dei linfociti in risposta alla sfingosina 1 fosfato (S1P).
- Nei linfociti T attivati, le citochine come gli interferoni di tipo 1 inducono l'espressione di CD69, bloccando temporaneamente S1PR1 e prolungando la permanenza nel linfonodo.
- Il farmaco Fingolimod simula l'azione di CCL69, impedendo l'uscita dei linfociti dai linfonodi attraverso la downespressione di S1PR1, utile nel trattamento di malattie autoimmuni.
- La migrazione dei linfociti è influenzata anche da integrine come LFA-1 e VLA4, che giocano un ruolo cruciale nell'uscita dei linfociti T naive e dei plasmablasti dai linfonodi.
- La concentrazione di S1P è molto bassa nei tessuti linfonodali grazie all'azione della S1P liasi, che degrada S1P e regola la migrazione dei linfociti.
Il ruolo del recettore S1PR1
In questo caso, il linfocita segue il gradiente di un lipide. Inizialmente, la cellula linfocitaria presenta una bassa espressione di S1PR1 (Sphingosine-1-Phospate Receptor 1). Questo recettore di membrana presenta 7 domini transmembranari legati a proteine G trimeriche e, inoltre, rientra nel sottogruppo dei recettori che seguono stimoli chemotattici e chemocinetici. In particolare, è sensibile alla presenza della sfingosina 1 fosfato (S1P), lipide tendenzialmente molto concentrato nella linfa e nel sangue, ma poco presente nel linfonodo.Il linfocita naïve che circola nel sangue ha una bassa espressione in superficie di S1PR1, che viene invece a trovarsi internalizzato. Al termine di questo processo, che dura circa una settimana, si avrà la ri-espressione del recettore: i linfociti effettori ritornano ad essere sensibili al ligando e quindi potranno continuare il loro viaggio. Bisogna tenere presente che in caso di linfocita attivato, che abbia quindi riconosciuto un antigene, il riconoscimento avviene in un contesto di risposta infiammatoria.
Effetti delle citochine sui linfociti
Quindi, oltre alla DC che presenta l’antigene, attraverso la linfa che drena i tessuti con infiammazione, arrivano anche le citochine, come gli interferoni di tipo 1. Essi non sono altro che piccole molecole, veicolate dalla linfa, che sui linfociti T attivati hanno l’effetto di indurre l’espressione di CD69, il quale blocca temporaneamente l’espressione in superficie del recettore per la S1P. Questo permette al linfocita di rimanere nel linfonodo ancora per qualche giorno. Nota: Nei tessuti linfonodali la concentrazione di S1P è molto bassa (pallini verdi nell’immagine sopra) grazie all’azione della S1P liasi che degrada S1P.
Uso del Fingolimod e sue applicazioni
Possiamo mimare questo processo con il farmaco Fingolimod (FTY720), che esplica la sua azione emulando CCL69 e quindi trattiene il linfocita attraverso la downespressione S1PR1: i linfociti T sono messi nella condizione di non poter abbandonare i linfonodi. Questo farmaco viene applicato per malattie in cui i linfociti causano patologie autoimmuni e il suo utilizzo è stato approvato anche per la sclerosi multipla; probabilmente in futuro sarà usato anche nei casi di rigetti di trapianto.
Migrazione dei linfociti e integrine
E’ importante evidenziare che questo meccanismo interviene anche nell’uscita di linfociti T naive dal timo e dei plasmablasti dai follicoli linfonodali. Dunque, questi eventi permettono di cambiare il destino di migrazione dei linfociti. Oltre all’LFA-1 vengono espresse anche integrine VLA4 (Very Late Antigen).
Domande da interrogazione
- Qual è il ruolo del recettore S1PR1 nei linfociti?
- Come influenzano le citochine i linfociti T attivati?
- Qual è l'applicazione del Fingolimod nel trattamento delle malattie autoimmuni?
Il recettore S1PR1 è fondamentale per la migrazione dei linfociti, poiché è sensibile alla sfingosina 1 fosfato (S1P), un lipide concentrato nella linfa e nel sangue. La sua espressione aumenta dopo un periodo di internalizzazione, permettendo ai linfociti effettori di tornare a essere sensibili al ligando e continuare il loro viaggio (testo).
Le citochine, come gli interferoni di tipo 1, inducono l'espressione di CD69 nei linfociti T attivati, bloccando temporaneamente l'espressione del recettore S1PR1. Questo meccanismo consente ai linfociti di rimanere nel linfonodo per alcuni giorni, nonostante la bassa concentrazione di S1P nei tessuti linfonodali (testo).
Il Fingolimod emula l'azione di CCL69, causando la downespressione di S1PR1 nei linfociti T, impedendo loro di lasciare i linfonodi. Questo farmaco è utilizzato per trattare malattie autoimmuni, come la sclerosi multipla, e potrebbe essere impiegato anche nei casi di rigetti di trapianto in futuro (testo).
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