Concetti Chiave
- Le proteine co-recettori, come CD4 e CD8, si avvicinano al complesso TCR MHC creando macrostrutture di segnalazione vitali per l'attivazione del TCR.
- L'attivazione di Lck è un passo cruciale che avviene attraverso l'interazione con CD45, che defosforila il residuo C-terminale, permettendo l'apertura della molecola.
- Una volta attivato, Lck fosforila i domini ITAM, permettendo il legame di ZAP-70, che a sua volta attiva altre proteine adattatrici come LAT e SLP-76.
- L'attivazione della chinasi PI3K avvia quattro moduli che regolano processi metabolici, attivano fattori trascrizionali e promuovono la polimerizzazione dell'actina e l'adesione delle integrine.
- Il complesso proteico formato durante la segnalazione rappresenta un punto di attracco per diversi fattori, essenziale per la corretta risposta immunitaria.
Formazione delle macro strutture
La cosa importante è che le proteine co-recettori spesso sono portate in vicinanza del TCR a formare delle macro strutture di segnalazione che sono identificabili con opportuni sistemi di laboratorio.
Un evento cruciale è rappresentato dall’avvicinarsi al complesso TCR MHC del co-recettore.
Il CD4 e il CD8 presentano due cisteine nella coda intra-citoplasmatica che formano un legame di coordinazione tramite zinco con altre due cisteine presenti nella prima tirosin- chinasi della cascata: LcK.
Attivazione e regolazione di Lck
Lck viaggia nel foglietto lipidico insieme a complessi preformati in cui c’è il TCR ma si porta appresso un Lck inattiva che viene attivata nelle primissime fasi del riconoscimento. L’attivazione di Lck è un evento importante che dipende dalla mediazione fra segnali attivatori e segnali inibitori, tutto ciò è dinamico che normalmente ha come conseguenza l’inattività del Lck.
A differenza di altre proteine Lck è tenuta in forma inattiva mediante l’interazione fra il dominio SH e un sito che generalmente è fosforilato in tirosina da un chinasi inibitoria: Csk (C- terminal src kinase).
Csk fosforila la tirosina C- terminale che lega il dominio SH.
Ruolo di CD45 e SH3
Quando in alcune circostanze si verifica l’avvicinamento/ la presenza di un'altra molecola CD45, una tirosin- fosfatasi che in questa circostanza ha una funzione attivatoria.
CD45 defosforila il residuo C- terminale permettendo l’apertura della molecola.
La stessa apertura della molecola si può ottenere quando altre proteine ricche di prolina possono interagire con il dominio SH3.
Questi due eventi permettono l’apertura conformazionale della proteina Lck e l’auto-fosforilazione di un residuo di tirosina nel dominio catalitico, e sono le condizioni perché questa proteina sia pienamente attiva. A questo punto Lck inizia a fosforilare i domini ITAM.
Fosforilazione e attivazione di ZAP-70
Una volta che i domini ITAM sono stati fosforilati ZAP - 70 può legarsi, può essere fosforilata da Lck ed inizia ad essere attiva e fosforila gli elementi successivi che sono delle proteine adattatrici: ponti ed adattatori ( LAT= linker of activated T cells, SLP-76, Gads) che formano un complesso che rappresenta un punto di attracco per diversi fattori.
Attivazione della chinasi PI3K
Accanto a questo, in parte regolato da altre molecole che intervengono nel processo, si verifica l’attivazione della chinasi PI3K.
Da qui partono 4 moduli che portano:
1) all’ attivazione di Akt che regola processi metabolici;
2) all’ attivazione di PLC che induce dei fattori trascrizionali (ottimale solo in presenza dell’ attivazione di PI3K);
3) all’ attivazione di una proteina Vav che lega la polimerizzazione dell’actina e la riorganizzazione del citoscheletro;
4) all’aumento dell’ adesione delle integrine con ADAP.
Domande da interrogazione
- Qual è il ruolo delle macro strutture di segnalazione nella formazione del complesso TCR?
- Come viene attivato Lck e quale è la sua importanza nel processo di segnalazione?
- Qual è il ruolo di CD45 nell'attivazione di Lck?
- Quali sono i principali risultati dell'attivazione della chinasi PI3K?
Le macro strutture di segnalazione si formano quando le proteine co-recettori si avvicinano al TCR, facilitando l'attivazione del segnale immunitario, come descritto nel testo.
Lck viene attivato nelle prime fasi del riconoscimento del complesso TCR MHC, e la sua attivazione è cruciale per la segnalazione, poiché dipende dall'equilibrio tra segnali attivatori e inibitori.
CD45, una tirosin-fosfatasi, defosforila il residuo C-terminale di Lck, permettendo l'apertura della molecola e l'auto-fosforilazione, condizioni necessarie per l'attivazione di Lck.
L'attivazione di PI3K porta a quattro moduli principali: attivazione di Akt, attivazione di PLC, attivazione della proteina Vav e aumento dell'adesione delle integrine, tutti essenziali per la risposta immunitaria.
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