Concetti Chiave
- L'aminoacido N-terminale influisce sulla stabilità delle proteine, con aminoacidi come Metionina che garantiscono una vita lunga, mentre Arginina e Lisina riducono drasticamente la vita della proteina.
- Il proteasoma 26S è un complesso proteico che degrada le proteine etichettate con ubiquitina, grazie ai cappucci regolatori che riconoscono e srotolano le proteine bersaglio.
- La Destruction Box è una sequenza amminoacidica che segnala la fine del compito di una proteina, attivando chinasi che promuovono la degradazione delle cicline nel ciclo cellulare.
- I danni strutturali alle proteine sono gestiti da chaperonine e, se non recuperabili, portano alla degradazione tramite il sistema ubiquitina-proteasoma, influenzando malattie come l'Alzheimer.
- Un malfunzionamento del proteasoma provoca stress cellulare, portando all'apoptosi; alcuni farmaci mirano all'inibizione del proteasoma per combattere le cellule tumorali.
Stabilità delle proteine
• Aminoacido N-terminale: il primo aminoacido della proteina determina la stabilità della proteina. Amminoacidi come Metionina • Glicina garantiscono una vita lunga (>20 ore), mentre Arginina o Lisina riducono la vita a 2 minuti.
• Modifiche Post-traduzionali: la fosforilazione o idrossilazione possono fungere da segnale di degradazione. Questo sistema viene utilizzato per fattori di trascrizione. Quando la cellula riceve uno stimolo infiammatorio viene fosforilato IκB su residui di serina. La fosforilazione permette alle ubiquitina ligasi di riconoscere IκB e legarvi una catena di ubiquitina e mandarlo al proteasoma. Un altro esempio di ubiquitinazione regolata è rappresentato da HIF-1, un dimero coinvolto nella risposta cellulare all’ipossia. Generalmente, HIF-1α viene ubiquitinata e degradata, ma in mancanza di ossigeno viene attivato e a sua volta stimola la glicolisi, poiché non può avvenire la fosforilazione ossidativa. Di conseguenza, avremo la fermentazione lattica, che determina acidosi.
Funzionamento del proteasoma
Una volta etichettata, la proteina viene inviata al Proteasoma 26S, un enorme complesso proteico a forma di barile composto da:
- Cappucci regolatori (19S): riconoscono la catena di ubiquitina, la rimuovono (per riciclarla), srotolano la proteina bersaglio usando ATP e la spingono dentro il barile.
- Nucleo centrale (20S): è la zona catalitica. È composta da quattro anelli sovrapposti: due alfa e due beta che si alternano. Ogni anello è fatto da 7 subunità. In particolare, sono 3 subunità beta ad avere funzione proteasica.
L’ubiquitinazione avviene in seguito all’idrossilazione su due proline, ma in mancanza di ossigeno non avviene l’idrossilazione e HIF-1 resta attivo.
Destruction box e cicline
• Destruction Box: sequenze amminoacidiche specifiche (es. nelle cicline) che indicano al sistema che la proteina ha finito il suo compito. Nelle cicline A e B, il meccanismo prevede che una chinasi ciclina-dipendente (CDK), una volta attivata dalla ciclina stessa, possa fosforilare proteine regolatrici (come DRBP), le quali a loro volta contribuiscono all’attivazione di una ubiquitina ligasi. In questo modo le cicline vengono degradate e lasciano spazio alle cicline delle fasi successive.
Danni strutturali e malattie
• Danni strutturali: proteine denaturate, mal ripiegate (misfolded) o danneggiate da stress ossidativo, vengono soccorse da chaperonine per provare a recuperarle. Se non riescono a recuperarle, le proteine misfolded vengono degradate col sistema ubiquitina-proteasoma; tuttavia, quando tendono ad aggregarsi vengono degradate con autofagia dal lisosoma. Se il sistema lisosomiale non funziona, si determina uno stress del reticolo endoplasmatico, il quale cerca di ristabilire l’equilibrio aumentando la capacità di ripiegamento e degradazione delle proteine, ma se non riesce, abbiamo l’apoptosi. Ciò determina danni neuronali, infatti, alterazioni del sistema ubiquitina-proteasoma determinano malattie come Alzheimer, a causa di aggregati proteici tossici.
Abbiamo quindi capito che se non funziona il proteasoma, la cellula si stressa e si suicida, per cui alcuni farmaci mirano all’inibizione del proteasoma per combattere le cellule tumorali.
Domande da interrogazione
- Qual è l'importanza dell'aminoacido N-terminale nella stabilità delle proteine?
- Come funziona il proteasoma 26S nel processo di degradazione delle proteine?
- Cosa sono le Destruction Box e quale ruolo svolgono nelle cicline?
- Quali conseguenze ha il malfunzionamento del sistema ubiquitina-proteasoma sulle cellule?
L'aminoacido N-terminale è cruciale per la stabilità delle proteine; aminoacidi come Metionina e Glicina garantiscono una vita lunga (>20 ore), mentre Arginina o Lisina riducono drasticamente la vita della proteina a soli 2 minuti.
Il proteasoma 26S, composto da cappucci regolatori (19S) e un nucleo centrale (20S), riconosce le proteine etichettate con ubiquitina, le srotola e le degrada, grazie a un meccanismo che coinvolge ATP e subunità proteasiche.
Le Destruction Box sono sequenze amminoacidiche che segnalano la fine del compito di una proteina. Nelle cicline A e B, attivano una chinasi ciclina-dipendente che porta alla degradazione delle cicline stesse, permettendo il passaggio alle fasi successive del ciclo cellulare.
Il malfunzionamento del sistema ubiquitina-proteasoma provoca stress cellulare e può portare all'apoptosi. Questo è particolarmente rilevante in malattie come l'Alzheimer, dove si accumulano aggregati proteici tossici, causando danni neuronali.
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