Concetti Chiave
- L'aminoacido N-terminale influenza la durata della vita della proteina, con alcuni che ne prolungano la stabilità e altri che la riducono drasticamente.
- Le modifiche post-traduzionali, come la fosforilazione, possono segnalare la degradazione proteica, influenzando il ciclo vitale di proteine chiave come IκB e HIF-1.
- Il Proteasoma 26S degrada proteine etichettate, con cappucci regolatori che riconoscono e preparano la proteina per il nucleo centrale catalitico.
- La ubiquitinazione è cruciale per la regolazione proteica, con la mancata idrossilazione che mantiene attivo HIF-1 in condizioni di ipossia.
- Le proteine danneggiate o misfolded vengono gestite da chaperonine, ma possono essere degradate tramite autofagia o il sistema ubiquitina-proteasoma, con disfunzioni che portano a malattie come l'Alzheimer.
Segnali di una proteina
• Aminoacido N-terminale: il primo aminoacido della proteina determina la stabilità della proteina. Amminoacidi come Metionina • Glicina garantiscono una vita lunga (>20 ore), mentre Arginina o Lisina riducono la vita a 2 minuti.• Modifiche Post-traduzionali: la fosforilazione o idrossilazione possono fungere da segnale di degradazione. Questo sistema viene utilizzato per fattori di trascrizione. Quando la cellula riceve uno stimolo infiammatorio viene fosforilato IκB su residui di serina. La fosforilazione permette alle ubiquitina ligasi di riconoscere IκB e legarvi una catena di ubiquitina e mandarlo al proteasoma. Un altro esempio di ubiquitinazione regolata è rappresentato da HIF-1, un dimero coinvolto nella risposta cellulare all’ipossia. Generalmente, HIF-1α viene ubiquitinata e degradata, ma in mancanza di ossigeno viene attivato e a sua volta stimola la glicolisi, poiché non può avvenire la fosforilazione ossidativa. Di conseguenza, avremo la fermentazione lattica, che determina acidosi.
Proteasoma 26S
Una volta etichettata, la proteina viene inviata al Proteasoma 26S, un enorme complesso proteico a forma di barile composto da:- Cappucci regolatori (19S): riconoscono la catena di ubiquitina, la rimuovono (per riciclarla), srotolano la proteina bersaglio usando ATP e la spingono dentro il barile.
- Nucleo centrale (20S): è la zona catalitica. È composta da quattro anelli sovrapposti: due alfa e due beta che si alternano. Ogni anello è fatto da 7 subunità. In particolare, sono 3 subunità beta ad avere funzione proteasica.
Ubiquitinazione
L’ubiquitinazione avviene in seguito all’idrossilazione su due proline, ma in mancanza di ossigeno non avviene l’idrossilazione e HIF-1 resta attivo.• Destruction Box: sequenze amminoacidiche specifiche (es. nelle cicline) che indicano al sistema che la proteina ha finito il suo compito. Nelle cicline A e B, il meccanismo prevede che una chinasi ciclina-dipendente (CDK), una volta attivata dalla ciclina stessa, possa fosforilare proteine regolatrici (come DRBP), le quali a loro volta contribuiscono all’attivazione di una ubiquitina ligasi. In questo modo le cicline vengono degradate e lasciano spazio alle cicline delle fasi successive.
• Danni strutturali: proteine denaturate, mal ripiegate (misfolded) o danneggiate da stress ossidativo, vengono soccorse da chaperonine per provare a recuperarle. Se non riescono a recuperarle, le proteine misfolded vengono degradate col sistema ubiquitina-proteasoma; tuttavia, quando tendono ad aggregarsi vengono degradate con autofagia dal lisosoma. Se il sistema lisosomiale non funziona, si determina uno stress del reticolo endoplasmatico, il quale cerca di ristabilire l’equilibrio aumentando la capacità di ripiegamento e degradazione delle proteine, ma se non riesce, abbiamo l’apoptosi. Ciò determina danni neuronali, infatti, alterazioni del sistema ubiquitina-proteasoma determinano malattie come Alzheimer, a causa di aggregati proteici tossici.
Abbiamo quindi capito che se non funziona il proteasoma, la cellula si stressa e si suicida, per cui alcuni farmaci mirano all’inibizione del proteasoma per combattere le cellule tumorali.
Domande da interrogazione
- Qual è il ruolo dell'aminoacido N-terminale nella stabilità delle proteine?
- In che modo le modifiche post-traduzionali influenzano la degradazione delle proteine?
L'aminoacido N-terminale determina la stabilità della proteina. Amminoacidi come Metionina e Glicina garantiscono una vita lunga alla proteina, mentre Arginina o Lisina ne riducono drasticamente la durata.
Le modifiche post-traduzionali come la fosforilazione possono fungere da segnale di degradazione. Ad esempio, la fosforilazione di IκB permette alle ubiquitina ligasi di riconoscerlo e inviarlo al proteasoma per la degradazione.
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