Farmacologia - Sistema nervoso parasimpatico

Sistema nervoso parasimpatico

Mediatore protagonista - acetilcolina

Azione sui recettori

Azione su recettori tipo: M1, M2, M3, M4 (muscarinici).

Altri ruoli di acetilcolina:

• Trasmittore nella placca motrice: agisce su recettore nicotinico (recettore canale).
• Trasmittore nelle terminazioni pre-gangliari sia ortosimpatiche sia parasimpatiche: azione su recettore nicotinico (recettore canale).
• Secrezione salivare.
• Miosi.
• Accomodazione.
• Diminuzione frequenza.
• Broncocostrizione.
• Aumento secrezioni.
• Secrezione.
• Peristalsi.
• Tono sfinteri.
• Tono del detrusore vescica.
• Tono sfintere liscio vescica.

Sinapsi colinergica

Vediamo una schematizzazione della sinapsi colinergica:

Ca⁺⁺

Colina + Acetil-CoA

Colina acetiltransferasi

Acetilcolina

Quando il calcio entra, esso attiva la chinasi che fosforila la sinapsina, quindi le vescicole sono libere dal loro vincolo con il citochinesetto.

Feedback negativo in rilascio ACh.

Sistema nervoso parasimpatico

Mediatore protagonista - acetilcolina

Azione su recettori tipo (M1, M2, M3, M4) (muscarinici).

Altri ruoli di acetilcolina:

• Trasmittore nella placca motrice: agisce su recettore nicotinico (recettore canale).
• Trasmittore nelle terminazioni pre-gangliari sia ortosimpatiche sia parasimpatiche: azione su recettore nicotinico (recettore canale).

Sinapsi colinergica

Vediamo una schematizzazione della sinapsi colinergica:

Colina + Acetil-CoA

Colina acetiltransferasi

Acetilcolina

Fessura sinaptica = 20-30 nm.

Feedback negativo regolazione ACh.

Recettori muscarinici

I recettori muscarinici (dei nicotinici si parla nella farmacologia del sistema nervoso centrale e del muscolo).

Agonisti: muscarina, pilocarpina.

Antagonisti: atropina, scopolamina, dicloverina, pirenzepina.

Altamente selettivo per M1, usato molto negli anni '70 per ulcera gastrica ma molto sfatato perché venne soppiantato dagli antiistaminici.

Farmaci del sistema nervoso parasimpatico

Parasimpatico-mimetici indiretti

Inibitori di colinesterasi.

Parasimpatico-mimetici indiretti: esteri dell'acido carbaminico (carbamati).

• Neostigmina e carbamato quaternario.
• Fisostigmina carbamato terziario.

Esteri dell'acido fosforico (fosfati organici).

• Paraoxon = E605.
• Nitrostigmina = E605 (profarmaco di paraoxon).
• Acetilcolinesterasi.

Affinché l'enzima torni disponibile ad un'altra azione non deve essere deacetilato (come dopo aver legato acetilcolina) bensì deve essere decarbamilato.

Ma la decarbamilazione richiede giorni!!!

Affinché l'enzima torni disponibile ad un'altra azione non deve essere deacetilato (come dopo aver legato acetilcolina) bensì deve essere defosforilato.

Ma la defosforilazione è praticamente impossibile.

Neostigmina

• Atonia intestinale.
• Atonia vescicale.
• Glaucoma.

Altro impiego di neostigmina: per compensare deficit di ACh in miastenia e dopo mio-rilassanti non depolarizzanti.

Fisostigmina

Antidoto per avvelenamento da parasimpaticolitici.

Altri farmaci parasimpatico-mimetici indiretti

• Rivastigmina.
• Donezepil.
• Galantamina.

Questi 3 farmaci sono utilizzati nella fase iniziale dell'Alzheimer!!

Alzheimer infatti è data da una perdita dei neuroni colinergici per via della degenerazione dei microtubuli neuronali che formano le odiospete "fibrillary tangles" (forse per iperfosforilazione della proteina Tau???).

Farmaci del sistema nervoso parasimpatico

Parasimpatico-mimetici.

Parasimpatico-litici.

Indiretti.

Sono inibitori di colinesterasi!!!!!

Diretti.

Parasimpatico-mimetici diretti

Esteri.

Alcaloidi.

Sono amine terziarie, quindi hanno effetti anche centrali (infatti il muscarino).

Metacolina

Paroxysmal Supra Ventricular Tachycardia.

Metacolina (idrolidà da parte di colinesterasi lentissima).

Per indurre bradicardia nella tachicardia parossistica sopraventricolare.

Occhio però che predispone ad extrasistoli che sono considerate fisiologiche quando sono fino a 3000 al giorno.

Pilocarpina

Pilocarpina: deriva da “Pilocarpus Jaborandi”.

Impiego:

• Sjogren.
• Glaucoma.

Fa perdere 2 litri di sudore con 10 mg/l.

Carbacolio e betanecolo

Carbacolio e betanecolo (non sono propri degradati dalla colinesterasi).

• Atonia intestinale.
• Atonia vescicale.
• Glaucoma.

Arecolina

Arecolina: deriva da “Areca Catechu”.

I suoi semi vengono masticati: semi di betel.

Tossicità da parasimpatico-mimetici diretti

Moltissimi parasimpatico-mimetici diretti sono contenuti nei funghi velenosi → avvelenamento da eccesso di acetilcolina!

Antidoti

• Benzodiazepine.
• Atropina (Paramyasolfildico).
• Praiiodossima e obiidossima: riattivano la colinesterasi.

Sintomi

Sono quelli di una iperattivazione del parasimpatico…

• Iperlacrimazione.
• Ipersalivazione.
• Nausea e vomito.
• Coliche addominali e diarrea.
• Broncospasmo.
• Bradicardia.
• Ipotensione e shock.

Ovviamente dati gli effetti parasimpatico-mimetici, questi farmaci sono da evitare in:

• Asma e BPCO.
• Angina e malattie coronariche, perché l’ipotensione può ridurre perfusione coronarica.
• Peritrioidismo: rischio di aritmie.

Farmaci del sistema nervoso parasimpatico

Parasimpatico-mimetici.

Parasimpatico-litici.

Indiretti.

Diretti.

Sono inibitori di colinesterasi!!!!

Antimuscarinici

Alcaloidi naturali.

Atropina

La cui dose bassa.

Uso in pre-anestesia per secrezioni bronchiali, perché in narcosi esse non possono essere espulse.

Gocce oftalmologiche per indurre midriasi breve — si preferiscono omatropina e tropicamide, perché effetto dura meno!!!

Rischio in pediatria e il glaucoma — si preferiscono protossato di clorede e altri per medico in pediatria e il glaucoma.

Prevengono di arresto cardiaco in seguito a stimolazione riflessa del vago dopo anestesia o lavanda gastrica.

Composti sintetici

• Omatropina.
• Tropicamide.
• Metilatropina.
• I pratropio e tiotropio non quaternarie e non vanno nel SNC.
• Per bradicardia sinusale.
• Per broncodilatazione: inalazione per cura della BPCO (ipratropio), 4 inalazioni/di’, tiotropio 1 sola inalazione/di’.

Composti a selettività recettoriale

• Pirenzepina: selettivo M1.
• Triptamina: selettivo M2, usa per bradicardia colinergica.
• Darifenacina: selettivo M3.
• Tolterodina: usa perfino per difficoltà minzionali.

Dose alta

Overdose da atropina.

Ad overdose da atropina:

• Cado come una lepre.
• Rosso come una barbabietola.
• Becco come un osso.
• Primi non da un vano.
• L’unico modo per dissipare calore è vasodilatare.
• Mato come il cappellaio (delirio).
• Cuore = fisostigmina.

Primi non da un vano:

Perché i chimangoli europamesi, monodati senza invanire dal inatto, chi attenuata dal parassimpateno!