Farmacologia

Farmacologia e metodologia clinica infermieristica 2

L'esame fa parte di Metodologia clinica infermieristica 2 ed è costituito da 10 quiz a scelta multipla.

Il sistema nervoso periferico

Neurotrasmettitori

I neurotrasmettitori classici sono:

• Acetilcolina
• Noradrenalina
• Adrenalina

I neurotrasmettitori NANC (non adrenergici, non colinergici) sono:

• Dopamina
• Serotonina
• Istamina (mediatore liberato nelle reazioni allergiche)
• GABA (principale sistema inibitorio che permette di regolare l'attività del sistema eccitatorio)
• NO (ossido nitrico, mediatore gassoso)
• ATP
• Neuropeptidi

GABA = acido gamma amino-butirrico.

Recettori accoppiati a canali ionici

I recettori come il colinergico nicotinico e il GABAergico sono accoppiati a canali ionici. Il neurotrasmettitore principale è l'acetilcolina, ma normalmente i neuroni sintetizzano non solo quel neurotrasmettitore, né sintetizzano anche altri, e rilasciano il loro neurotrasmettitore principale insieme ad altri, permettendo una regolazione estremamente fine di quella che è la trasmissione.

Esistono anche dei recettori accoppiati a canali ionici o meglio, sono canali ionici. L’apertura/chiusura dei canali è regolata dal fatto che il recettore (canale) leghi un trasmettitore. Quindi il canale è normalmente chiuso e, quando arriva l’agonista, si lega al canale ed ecco che il canale permette il passaggio di ioni.

Il recettore è costituito da una proteina (costituita a sua volta da amminoacidi); il canale è normalmente aperto o chiuso per quello ione per il fatto che gli amminoacidi si dispongono nella proteina in un modo tale da avere in alcune posizioni critiche aminoacidi con una carica uguale a quella dello ione per il quale il canale è fatto.

Ad esempio, se è un canale per il potassio, il potassio è uno ione a carica positiva. Allora succede che in alcuni punti ci sono degli aminoacidi con carica positiva che va verso il lume del canale. Se lo ione e gli amminoacidi hanno entrambi carica positiva, si respingono e lo ione non riesce a passare perché viene respinto e quindi il canale risulta chiuso. Quando l’agonista si lega al recettore, provoca un riarrangiamento nella conformazione della proteina, e gli aminoacidi che avevano carica positiva verso l’interno del canale si muovono in maniera tale da non avere più carica positiva e così gli ioni possono passare grazie al gradiente di concentrazione ionico.

Recettori accoppiati all’adenilato ciclasi

I recettori β-adrenergici e α-adrenergici si accoppiano alle proteine G. La proteina G viene attivata dal legame del recettore dell’agonista, e questo provoca la sua attivazione che a sua volta provoca l’attivazione di un effettore intracellulare. In questo caso, quando l’adrenalina si lega al recettore di tipo beta adrenergico, provoca la sintesi di AMP ciclico all’interno della cellula. Esso è un segnale di attivazione per numerosi enzimi, e ciò provoca una risposta.

Quindi: l’adrenalina lega il recettore beta adrenergico, questo provoca l’attivazione della proteina G che provoca l’attivazione dell’enzima adenilato ciclasi che trasforma l’ATP in AMP ciclico.

Recettori accoppiati alla fosfolipasi C

I recettori α-1 adrenergici e colinergici muscarinici attivano a livello intracellulare delle vie di segnale diverse: viene attivata la fosfolipasi C. Questo provoca la sintesi di inositolo trifosfato (IP3) che serve per l’attivazione di proteine ed enzimi. Esso provoca un massivo rilascio di calcio dal reticolo endoplasmatico, e ciò porta a una notevole attivazione cellulare.

I recettori adrenergici si chiamano alfa adrenergico e beta adrenergico e sono alfa1 e alfa2, beta1 e beta2. I recettori dell’acetilcolina si chiamano muscarinici. I recettori dell’acetilcolina si distinguono in nicotinici (come il recettore canale) e muscarinici.

Si chiama nicotinico perché questo recettore risponde a una sostanza che è la nicotina. Quindi è un recettore dell’acetilcolina stimolato che riconosce come agonista la nicotina. Muscarinico vuol dire che viene riconosciuto dall’agonista che è contenuto nel fungo amanita muscaria.

Quindi il sistema nervoso funziona grazie all’attività combinata di questi neurotrasmettitori che permettono di regolare eccitazione e inibizione dei sistemi necessari per essere ciò che siamo.

Organizzazione del sistema nervoso autonomo

Il sistema nervoso autonomo è costituito da una struttura molto importante: il ganglio. Esso è costituito dai corpi cellulari dei neuroni post gangliari. Questi neuroni ricevono innervazione pregangliare solitamente in partenza dal cervello, nel tronco encefalico. Qui stimolano i neuroni che stanno all’interno del ganglio (neuroni post gangliari). Il neurone post gangliare innerva determinate strutture che vengono da questo neurone stimolate o inibite.

Quindi il neurone pregangliare a livello dei gangli innerva il neurone post gangliare che innerva determinate strutture organo effettore.

Acetilcolina

È un neurotrasmettitore centrale e periferico. In periferia è il neurotrasmettitore primario nelle giunzioni neuromuscolari scheletriche, nel sistema nervoso parasimpatico e nel sistema simpatico pregangliare. Quando una fibra muscolare riceve acetilcolina si contrae.

I recettori colinergici sono di due tipi principali:

• Muscarinici (accoppiati a proteine G)
• Nicotinici (canali del cloro)

Tutti i neuroni pregangliari sono sempre colinergici quindi rilasciano acetilcolina sui corpi cellulari dei neuroni post gangliari.

Come fa il sistema nervoso a usare l’acetilcolina?

I neuroni partono dalla colina e dall’acetil CoA e sintetizzano l’acetilcolina. Essa viene rapidamente immessa in vescicole e quando alla terminazione arriva uno spike (impulso) nella terminazione entra calcio perché la cellula si è depolarizzata e si sono aperti i canali del calcio. Il calcio permette la fusione delle vescicole con la membrana sinaptica. Quando le vescicole si fondono con la membrana sinaptica fanno uscire l’acetilcolina. Questo permette una trasmissione quantica.

Una volta che la cellula è stata stimolata ci sono dei sistemi che permettono di interrompere questa reazione che sono costituiti da enzimi presenti nello spazio sinaptico, come acetilcolina esterasi, che prende l’acetilcolina e la idrolizza a colina e acetato. Il neurone si riprende la colina, la riassorbe, nel frattempo ha sintetizzato l’acetil CoA e sintetizza acetilcolina che è pronta poi a funzionare nuovamente.

Noradrenalina e adrenalina

È un neurotrasmettitore centrale e periferico. In periferia è il neurotrasmettitore primario nel sistema nervoso simpatico (post gangliare). I recettori adrenergici sono di due tipi principali:

• a (alfa; accoppiati a proteine G)
• b (beta; accoppiati a proteine G)

Il neurone parte dalla tirosina, essa viene trasformata in DOPA, da DOPA diventa dopamina, e la dopamina viene immagazzinata in vescicole. Se il neurone è dopaminergico, la sintesi si ferma qui. Se il neurone è noradrenergico, all’interno delle vescicole ci sono gli enzimi che convertono la dopamina in noradrenalina. Se è di tipo adrenergico, nelle vescicole ci sono anche gli enzimi che convertono la noradrenalina in adrenalina. L’ultima parte della sintesi viene quindi fatta all’interno delle vescicole. Quando arriva lo spike, la vescicola si fonde con la membrana sinaptica, viene liberata nello spazio sinaptico e stimola i recettori sulla cellula bersaglio che possono essere di tipo alfa o beta.

L’azione si interrompe poi grazie all’azione dell’enzima COMT che interrompe l’attività di adrenalina e noradrenalina. I metaboliti che vengono prodotti vengono riassorbiti dal neurone.

Per essere sicuri che non ci sia neurotrasmettitore disperso nella terminazione nervosa, c’è un enzima all’interno del citoplasma che distrugge il neurotrasmettitore che trova libero. L’enzima MAO quindi metabolizza la dopamina, la noradrenalina e l’adrenalina che si trovano libere nel citoplasma e in questo modo si è sicuri che il neurotrasmettitore sia solo all’interno delle vescicole garantendo la trasmissione quantica.

Funzioni del sistema nervoso autonomo

Il sistema nervoso autonomo svolge un ruolo di integrazione di importanza vitale per il benessere dell’organismo regolando funzioni non soggette al controllo volontario. In particolare, controlla:

• Respirazione (FR)
• Circolazione
• Temperatura
• Metabolismo
• Sudorazione
• Secrezione ghiandolare

Sistema nervoso parasimpatico

Il neurone colinergico libererà acetilcolina che stimolerà sulle cellule bersaglio dei recettori di tipo muscarinico. Quindi:

• Acetilcolina
• Recettore nicotinico gangliare
• Acetilcolina
• Recettore muscarinico

Il sistema nervoso parasimpatico è organizzato per inviare impulsi ben definiti e localizzati. Implicato nella conservazione dell’energia e della funzionalità degli organi nei periodi di bassa attività, pertanto:

• Rallenta la frequenza cardiaca
• Diminuisce la pressione arteriosa
• Stimola motilità e secrezione gastrointestinale
• Facilita l’assorbimento delle sostanze nutritive
• Protegge la retina dalla luce eccessiva
• Favorisce le funzioni della vescica

Sistema nervoso simpatico

Il sistema nervoso simpatico è costituito da un neurone pregangliare di tipo colinergico che libera acetilcolina su cellule post gangliari che hanno un recettore colinergico di tipo nicotinico. Il neurone post gangliare non è più però un neurone colinergico ma noradrenergico. Quindi nel SNS:

• Pregangliare colinergico
• Post gangliare noradrenergico

Il post gangliare libera noradrenalina che stimola un recettore adrenergico che può essere alfa o beta. La regione midollare (interna) delle ghiandole surrenali è costituita da cellule che sono neuroni adrenergici cioè che sintetizzano adrenalina ed essi sono innervati da neuroni pregangliari di tipo colinergico. Questi neuroni quando vengono stimolati liberano adrenalina nel sangue.

Il SNP è organizzato in modo da inviare impulsi generalizzati. Interviene nell’adattamento all’ambiente e nelle situazioni di stress (pericolo, rabbia, paura…), pertanto:

• Aumenta la frequenza cardiaca
• Aumenta la pressione arteriosa
• Determina vasocostrizione cutanea e splancnica, e vasodilatazione muscolare
• Causa dilatazione della pupilla e dei bronchioli
• Non è essenziale per la vita se il soggetto viene mantenuto in un ambiente controllato

I curari miorilassanti

I miorilassanti causano una paralisi muscolare reversibile. Si dividono in bloccanti neuromuscolari (curari) e miorilassanti diretti.

Tessuto muscolare e placca neuromuscolare

Quando il motoneurone libera acetilcolina, la fibra muscolare si depolarizza. Il potenziale d’azione muscolare fa viaggiare la depolarizzazione a tutta la fibra.

Curaro

Curaro è un termine generico che indicava vari veleni per frecce provenienti dal Sud America. È una sostanza impiegata per secoli dagli indigeni del bacino amazzonico per uccidere animali selvaggi destinati all'alimentazione; la morte di questi animali veniva infatti prodotta dalla paralisi dei muscoli scheletrici senza pregiudicare la qualità della carne.

Il curaro esposto ai succhi gastrici viene degradato quindi per via orale non viene assorbito e gli indigeni mangiando la carne di animali (morti a causa del curaro) non morivano. Il curaro era però pericoloso quando preparando le frecce l’indigeno si feriva perché in quel caso moriva.

Curaro in anestesia

Migliora le condizioni di intubazione oro-tracheale e determina miorisoluzione dei muscoli respiratori con conseguente possibilità di ventilazione a pressione positiva. Facilita l’accesso chirurgico alla cavità addominale per rilasciamento della muscolatura striata della parete addominale.

I curari si dividono in:

• Curari veri
• Curari depolarizzanti

Curari veri

I curari veri agiscono come antagonisti dell'acetilcolina sulla placca neuromuscolare e impediscono la contrazione muscolare. Quindi ciò che fanno è impegnare il recettore dell’acetilcolina a livello della placca neuromuscolare e impedire all’acetilcolina di stimolare il recettore stesso. Il muscolo che non viene stimolato si rilassa.

Esempi di curari veri:

• D-Tubocurarina (non si utilizza più)
• Pancuronio (Pavulon – emivita 1 ora)
• Atracuronio (Tracrium – emivita 20-30 min)
• Cis-Atracurio (Nimbex)
• Vecuronio (Norcuron – emivita 20-30 min)
• Rocuronio (Esmeron)
• Mivacurio (Mivacron – emivita 10-20 min)

La loro azione può venire antagonizzata somministrando inibitori delle colinesterasi (neostigmina: Intrastigmina, Prostigmina). Emivita: tempo in cui la concentrazione plasmatica del farmaco si dimezza.

Curari depolarizzanti

I curari depolarizzanti agiscono come agonisti dell'acetilcolina, ma restano legati al recettore per un tempo relativamente lungo che causa desensibilizzazione recettoriale. La continua stimolazione del recettore causa dapprima fascicolazioni e poi paralisi flaccida.

Esempio di curari depolarizzanti:

• Succinilcolina (chiamata anche suxametonio: Midarine, Myotenlis)

La durata d'azione della succinilcolina è estremamente breve (2 min). È un farmaco somministrato in infusione continua. Un farmaco agonista può indurre una paralisi flaccida perché quando la succinilcolina si lega a un recettore lo stimola, porta il recettore a funzionare e la fibra muscolare a contrarsi che non è però quello che voglio. La succinilcolina resta legata al recettore per un tempo maggiore rispetto all’acetilcolina quindi questo porta a una sovrastimolazione del recettore e succedono 2 meccanismi:

1. L’eccessiva sovrastimolazione del recettore nicotinico muscarinico porta a stancare tutti i meccanismi necessari per far contrarre la cellula.
2. La cellula attiva tutte le vie per evitare che il recettore possa funzionare.

La succinilcolina che è un agonista del recettore dell’acetilcolina provoca una sovrastimolazione della contrazione muscolare seguita da paralisi flaccida. Ma qual è il fenomeno che si osserva quando viene somministrata succinilcolina? Si può osservare la fascicolazione muscolare: i fasci muscolari si contraggono in maniera ritmica fino a quando le cellule muscolari si stancano, i recettori si bloccano e il muscolo si rilassa. In questo momento può essere eseguito l’intervento chirurgico.

C’è però una controindicazione: il muscolo che è andato in paralisi flaccida dopo aver subito fascicolazione è un muscolo molto dolente al risveglio del pz. Per questo motivo non viene quasi più utilizzata.

Come ci si prende cura di un paziente con paralisi flaccida?

Non viene data succinilcolina perché il paziente ha già una paralisi quindi vengono dati miorilassanti diretti.

Miorilassanti diretti

La loro potente azione decontratturante è ottenuta mediante inibizione diretta del rilascio di Ca²⁺ dal reticolo sarcoplasmatico delle cellule muscolari.

Esempio di miorilassanti diretti:

• Dandrolene (Dantrium)

Si somministra nel trattamento della spasticità cronica da sclerosi multipla, ictus, paralisi spastica ed è farmaco salvavita nell’ipertermia maligna.

Tiocolchicoside (Muscoril)

È un derivato semisintetico in grado di rilassare la muscolatura per azione sui recettori GABA e glicinergici. Sembra inoltre dotato di azione antinfiammatoria e analgesica. Somministrabile per OS e per via parenterale, viene utilizzato nel trattamento delle lombosciatalgie acute e croniche, delle nevralgie cervico-brachiali, dei torcicolli ostinati, delle sindromi post-traumatiche, negli esiti spastici di emiparesi, Parkinson e sindrome neurodislettica.

Tiocolchicoside è un miorilassante disponibile in formulazione orale, iniettabile e topica. Studi preclinici hanno evidenziato che uno dei metaboliti della tiocolchicoside (SL59.0955, noto anche come M2 o 3-demetiltiocolchicina) induce aneuploidia a concentrazioni vicine a quelle osservate nell'uomo con l'assunzione della dose orale massima raccomandata di 8 mg due volte al giorno. L'aneuploidia è stata evidenziata come fattore di rischio di teratogenicità, embriofetotossicità/aborto spontaneo, compromissione della fertilità maschile e come potenziale fattore di rischio di cancro. Il rischio è maggiore con l'esposizione a lungo termine.

Tossina botulinica (Botox)

La tossina botulinica è un polipeptide a catena doppia. La catena pesante consente il legame della tossina con le proteine degli assoni terminali (recettore proteico SV2). La catena leggera è una proteasi che attacca una delle proteine (la SNAP-25, la sintaxina o la sinaptobrevina) della giunzione neuromuscolare, impedendo il rilascio di acetilcolina dalle vescicole e causando paralisi flaccida.

Usi clinici

Utilizzata per il trattamento della spasticità, sia nell'adulto sia nel bambino.