Farmacologia - programma completo per il superamento dell'esame

Farmacocinetica

Sono gli eventi a cui è sottoposto il farmaco quando viene a contatto con un organismo. Dal momento in cui il farmaco tramite una via d’introduzione viene portato nell’organismo possiamo avere due situazioni:

• Effetto locale: quando la via d’introduzione non permette al farmaco di andare in circolazione sistemica ma determinerà il suo effetto solo alla zona di applicazione.
• Effetto sistemico: quando la via di introduzione permette al farmaco di distribuirsi nel circolo.

Le quattro fasi

• Assorbimento
• Distribuzione
• Metabolismo
• Eliminazione

Assorbimento

L'assorbimento è il passaggio dal luogo di applicazione al torrente circolatorio attraverso barriere biologiche lipidiche costituite dalle membrane cellulari. I farmaci somministrati per via orale, intramuscolare o sottocutanea per entrare nella circolazione sistemica devono infatti attraversare delle membrane. La facilità con la quale un composto attraversa le membrane determina la velocità ed il grado di assorbimento. La velocità di assorbimento è controllata non solo dalla natura del farmaco, ma anche dalla via di somministrazione e dalla forma farmaceutica.

La quantità di un farmaco somministrato che viene assorbita (frazione della dose) e che passa nel torrente circolatorio è detta "biodisponibilità" ed è espressa in percentuale di dose di farmaco somministrato.

Biodisponibilità - si intende la quota di farmaco (xenobiotico) che, attraverso una data via di somministrazione o esposizione, raggiunge immodificato il circolo sistemico. Per determinare la biodisponibilità orale (Fos) di una sostanza si confrontano le curve di livello plasmatico ottenute somministrando la stessa dose per via orale e per via endovenosa.

Fattori che influenzano l'assorbimento

• Caratteristiche del farmaco (stato fisico, solubilità, etc.)
• Proprietà dell’organismo (morfologia)
• Tempi di contatto

Tipi di diffusione

• Semplice: molecole piccole e lipofile
• Regolata da cariche
• Trasporto nel solvente attraverso i pori: sostanze idrosolubili
• Facilitata: sostanze idrosolubili
• Trasporto attivo
• Esocitosi e endocitosi

Vie di somministrazione

1. Enterali

• Orale
• Sublinguale
• Rettale

A livello del tratto gastrointestinale esistono gruppi enzimatici che possono andare a modificare il substrato, portando ad una riduzione della quantità della molecola. Tappa fondamentale è il first pass epatico (effetto di primo passaggio): percentuale di farmaco che viene rimossa dal primo passaggio attraverso il tratto gastrointestinale e/o il fegato prima di raggiungere il circolo. La via sublinguale e la via rettale evitano l’effetto di first pass epatico.

2. Parenterali

• Endovenosa
• Intramuscolo
• Intratecale
• Sottocutanea
• Intradermica

Endovenosa - La più rapida e permette un’infusione lenta e continua allo scopo di mantenere una concentrazione plasmatica costante.

Intramuscolo - Per farmaci che solubilizzano bene nei liquidi interstiziali.

Sottocutanea - Per somministrazione di soluzioni o sospensioni.

3. Altre vie

• Polmonare - Riguarda solo alcune categorie di sostanze come sostanze volatili.

Distribuzione

È la fase in cui avviene il trasferimento del farmaco dal circolo sistemico ai vari compartimenti dell’organismo. Più un sistema è irrorato più velocemente sarà raggiunto dal farmaco. Da tenere in considerazione:

• Caratteristiche chimico-fisiche
• Caratteristiche fisiologiche

La velocità con cui un farmaco si distribuisce dipende da vari fattori:

• Flusso ematico
• Volume del compartimento
• Permeabilità del letto capillare
• Capacità del farmaco di legarsi a proteine plasmatiche
• Affinità

L’insieme di questi fattori porta a stabilire concentrazioni diverse di distribuzioni.

Prima distribuzione: il farmaco raggiunge più velocemente alcuni organi in base alla loro irrorazione e alla funzione cardiaca come cuore, fegato, reni e cervello.

Seconda distribuzione: strutture che vengono irrorate più tardi perché poco irrorate come muscolatura della pelle, tessuto adiposo.

La distribuzione può essere valutata quantitativamente attraverso il volume apparente di distribuzione, ovvero il rapporto tra la quantità totale di farmaco presente nell’organismo e la concentrazione ematica.

Barriere

• Barriera ematoencefalica: Attraversabile solo da farmaci con determinate caratteristiche di lipofilia. Non presenta un ostacolo assoluto al passaggio dei farmaci del SNC ma fattori anatomici e fisiologici ne riducono la permeabilità.
• Barriera placentare: È una barriera che si differenzia lungo il corso della gravidanza per cui può cambiare il suo grado di permeabilità.
• Barriera ematotesticolare

Metabolismo

È la fase di biotrasformazione dei farmaci, processo che trasforma sostanze lipofile in sostanze idrofile. Si verifica a livello epatico. Le reazioni metaboliche ad opera degli enzimi microsomiali metabolizzano una notevole quantità di substrati dando origine a metaboliti più idrofili rispetto alla sostanza di partenza.

Due tipi di reazioni

• Reazioni di fase I
• Reazioni di fase II

Reazioni di fase I

• Ossidazione
• Riduzione
• Idrolisi

Questo tipo di reazioni introduce un gruppo funzionale nella molecola che servirà per le reazioni di fase II. A questo tipo di reazioni appartengono una famiglia di enzimi, le monossigenasi citocromo P450. La famiglia del citocromo P450 rappresenta il meccanismo di detossificazione dell’organismo per i farmaci. Esistono molti isoenzimi che appartengono a questa famiglia e quelle maggiormente responsabili del metabolismo epatico dei farmaci sono CYP1A2, CPY3A4, CYP2A6 etc. L’isoforma più attiva è il CYP3A4 che costituisce il 30% dei citocromi P450 responsabile del metabolismo del 50% dei farmaci esistenti.

Le reazioni catalizzate dal CYP P450:

• Idrossilazione
• Epossidazione
• Dealchilazione
• Deidrogenazione

Reazioni di fase II

• Reazioni di coniugazione (glucoronoconiugazione, acetilazione, solfatazione, metilazione)

Consistono nell’attacco della molecola di residui acidi o amminoacidici di origine endogena. Richiedono la presenza di un coenzima che fornisca la molecola coniugante al substrato tramite una transferasi e i prodotti che si ottengono risultano più polari e quindi facilmente eliminabili. Da queste reazioni si ottengono metaboliti privi di attività farmacologica.

Ad esempio, il paracetamolo viene metabolizzato a p-benzochinone, tossico che deve essere coniugato col glutatione diventando non tossico e così eliminato. Infatti, a dosi elevate di paracetamolo e per tempi sostenuti l’organismo esaurisce il substrato essenziale (glutatione) per il processo di coniugazione e diventa tossico per l’organismo.

Inibitori e induttori

Inibitori: Sono quelli che inibiscono all’enzima di agire. Es. la cimetidina (antiulcera) non viene più utilizzata per la sua capacità di repressione sugli enzimi che provoca prolungate attività di farmaci che non vengono metabolizzati.

Induttori: Accelerano il metabolismo, quindi, riducono l’attività di un farmaco mentre aumentano quella di un profarmaco. Es. barbiturici e carbamazepina, rifampicina.

Bloccanti: Non agiscono su enzimi microsomiali ma su MAO, enzima mitocondriale ad esempio i bloccanti neuromuscolari come la succinilcolina.

Eliminazione

È la fase di escrezione del farmaco immodificato o dei suoi metaboliti. Una volta reso inattivo il farmaco deve essere eliminato.

Le vie di eliminazione sono

• Via renale
• Via gastrointestinale
• Escrezione epatica/biliare
• Via polmonare
• Via salivare
• Sudoripara
• Via del latte

Eliminazione renale

Filtrazione glomerulare: Il 20% circa della componente acquosa del sangue viene filtrata a livello glomerulare. I capillari glomerulari sono caratterizzati da una permeabilità particolarmente elevata. Con l’acqua vengono filtrate a livello glomerulare sostanze con peso molecolare fino a diverse migliaia di Dalton. Le proteine plasmatiche non vengono filtrate e di conseguenza nemmeno i farmaci legati ad essi. Solo i farmaci liberi o i metaboliti con basso peso molecolare vengono eliminati per filtrazione.

Secrezione tubulare: Due meccanismi di trasporto sono responsabili della secrezione attiva di composti endogeni e farmaci a livello tubulare e bisogna sottolineare che la secrezione attiva è un meccanismo saturo. Questi due sistemi sono quello degli anioni e quello dei cationi e sono entrambi localizzati nel tubulo prossimale.

Il sistema di trasporto degli anioni è responsabile dell’escrezione di composti organici e metaboliti coniugati con la glicina, solfato e acido glucuronico. Attraverso questa via ad esempio vengono escreti l’aspirina, la penicillina e le ciclosporine ed i diuretici. Visto che è un meccanismo saturabile si può sfruttare la competizione dei vari anioni allo scopo di interferire con l’escrezione di un farmaco e prolungarne la permanenza. Es. il probenecid che compete con la penicillina per la secrezione tubulare, di conseguenza, la sua somministrazione va a diminuire l’escrezione della penicillina.

Il sistema di trasporto dei cationi è responsabile dell’escrezione di neurotrasmettitori endogeni come acetilcolina, dopamina, istamina, serotonina ed i loro metaboliti ma anche gli alcaloidi naturali ed i loro derivati quali atropina e neostigmina e gli analgesici oppiacei come la morfina. I substrati di questo sistema di trasporto devono presentare un gruppo amminico carico positivamente a pH fisiologico.

Riassorbimento passivo: I tubuli contorti prossimale e distale sono deputati al riassorbimento di una notevole quantità di filtrato glomerulare. I farmaci liposolubili e non ionizzati vengono riassorbiti a livello dei tubuli renali e tornano in circolo. Poiché il grado di ionizzazione di un farmaco dipende dal pH dell’ambiente in cui si trovano, alterazioni di pH delle urine possono modificare l’escrezione dei alcuni farmaci. L’alcalinizzazione delle urine, che si ottiene somministrando bicarbonato, favorisce l’eliminazione dei farmaci acidi come il fenobarbitale e l’aspirina invece riduce l’escrezione dei farmaci basici come l’amfetamina.

Escrezione epatica o biliare

Tra i farmaci che vengono escreti attraverso troviamo ad esempio le tetracicline. Inoltre, anche acidi o basi organiche possono essere escreti attraverso la via della bile, così come alcuni metaboliti e farmaci coniugati, può anche accadere che questi entrino nel circolo enteroepatico, dove possono anche rimanere intrappolati. In questo circolo accade che a livello dell’intestino viene effettuata una scissione e viene eliminata la coniugazione del farmaco, il farmaco libero, a questo punto, attraverso la vena porta, viene nuovamente trasportato a livello del fegato. Qui verrà nuovamente coniugato e una parte di questo seguirà la via della bile.

Parametri

• Clearance: è il parametro che serve a quantificare l’eliminazione. È una costante di proporzionalità misurata in mg/ml/min, tra la quantità di farmaco eliminata dall’organismo nell’unità di tempo e la concentrazione plasmatica del farmaco stesso.
• Emivita: indica il tempo necessario affinché la concertazione di un farmaco nel plasma o in un tessuto si dimezzi. È inversamente proporzionale alla sua clearance e direttamente proporzionale al volume di distribuzione. Motivo per cui con l’aumentare del volume di distribuzione si ha un aumento dell’emivita del farmaco perché il farmaco si trova fuori dal compartimento plasmatico e non è disponibile per l’escrezione o per la metabolizzazione.

Farmacodinamica

La farmacodinamica studia l’interazione del farmaco con l’organismo. Quando un farmaco si va a legare ad un recettore si viene a creare un equilibrio tra la forma legata e la forma libera creando una nuova entità definita AR. La capacità del farmaco di legarsi al recettore viene detta affinità e la capacità del farmaco una volta legato di attivare il recettore è definita efficacia e consiste appunto nel dare una risposta.

Un farmaco nei confronti del proprio bersaglio può comportarsi da:

• Agonista: capace di legare e attivare il recettore dando una risposta e può essere
  • Pieni ad occupazione recettoriale completa: legano e attivano il recettore riproducendo gli effetti endogeni del neurotrasmettitore che normalmente nel nostro organismo si lega a quello recettore.
  • Parziali ad occupazione parziale: lega il recettore e lo può anche attivare ma determina una risposta inferiore a quello dell'agonista puro. Infatti, in presenza dell'agonista puro può comportarsi da antagonista nei confronti del puro perché avrà occupato il posto per affinità.
  • Inversi: lega e attiva un recettore inducendo effetti biologici opposti a quelli del neurotrasmettitore endogeno.
• Antagonista: capace di legarsi al recettore a cui è affine ma non determina nessuna attivazione.
  • Reversibili: formano legami più deboli col recettore e si dissociano velocemente dal recettore.
  • Irreversibili: formano legami covalenti col recettore e si dissociano molto lentamente.
  • In base al loro sito di legame:
    • Competitivi: agiscono sugli stessi siti dell’agonista o molto prossimi a questi.
    • Non competitivi: agiscono su un sito nettamente distinto da quello dell'agonista (sito allosterico).

Ad esempio, il recettore muscarinico che lega il neurotrasmettitore endogeno l'acetilcolina se introduciamo pilocarpina che è un agonista del recettore M andrà a formare il complesso con il recettore che metterà in moto le reazioni a cascata che daranno luogo ad una risposta dell'organismo. Se invece introduciamo atropina che è un antagonista del recettore muscarinico si andrà a formare il complesso con il recettore che però non attiverà ma la risposta si avrà comunque perché l'atropina legandosi al recettore va di impedire al neurotrasmettitore endogeno l'acetilcolina di svolgere le sue funzioni.

Indice terapeutico = rapporto fra DL50 e DE50 determinate con le curve dose risposta quantali es. DE50 = 3mg e DL50 = 150mg indice terapeutico = 150/3 = 50.

Finestra terapeutica = intervallo fra la minima dose o concentrazione terapeutica efficace e la minima dose o concentrazione tossica es.: min. conc. plasmatica terapeutica = 8 mg/ml; min. dose tossica = 18 mg/ml finestra terapeutica = 8-18 mg/ml.

I farmaci esplicano la loro azione attraverso l'interazione con specifici bersagli, che per lo più sono proteine. Tali proteine si distinguono in:

• Recettori
• Enzimi
• Canali ionici
• Trasportatori di membrana

Recettori

Classificati secondo localizzazione:

• Recettori di membrana: che trasducono il segnale portato da mediatori idrofobici che è difficilmente attraversano la membrana attraverso modificazioni biofisiche e biochimiche della cellulare.
• Recettori intracellulari: che trasducono il segnale portato da ormoni e altri mediatori lipofili che diffondono facilmente attraverso la membrana portando a modificazioni dell'espressione genica e quindi della composizione proteica della cellula.

Classificati secondo le caratteristiche strutturali:

• Recettori accoppiati a proteine G (metabotropici): il farmaco si lega alla proteina recettoriale legata a proteine G le quali possono determinare l'apertura di un canale o l'attivazione di secondi messaggeri grazie a modificazioni dell'eccitabilità della cellula come, per esempio, andando a stimolare degli effetti cellulari. Es. recettore muscarinico per l’Ach.
• Recettori accoppiati a canali ionici (ionotropici): il farmaco si lega al recettore che determina l'apertura di un canale ionico. Entrando uno ione attraverso questa struttura recettoriale si può osservare un’iperpolarizzazione o una depolarizzazione della cellula che va a determinare degli effetti cellulari come è ad esempio il recettore nicotinico per l'acetilcolina.
• Recettori accoppiati a chinasi: il farmaco si lega al recettore che va ad innescare una fosforilazione, trascrizione genica, sintesi proteica per portare a degli effetti cellulari come, ad esempio, il recettore per le citochine.
• Recettori nucleari: il farmaco lipofilo entra nel nucleo, si lega alle sequenze geniche, attiva la trascrizione, la sintesi proteica per arrivare poi a effetti cellulari. Avviene in ore come, ad esempio, i recettori per gli ormoni.

Recettori ionotropici di membrana

• Recettore nicotinico per l’Ach: si trova al livello delle placche neuromuscolari, nei gangli del sistema nervoso periferico, nelle cellule cromaffini nella midollare del surrene, nei siti sinaptici del SNC. È pentamerico e ogni subunità è costituita e da quattro segmenti transmembrana. Dalla cavità centrale del recettore sporgono i segmenti THD2 ricchi di amminoacidi carichi negativamente che aprono il canale per i cationi come il Na+. Quindi quando l’acetilcolina si lega alla subunità, il segmento THD2 si modifica permettendo l'ingresso dello ione positivo in modo che la cellula si attivi innescando la risposta cellulare.
• Recettore per il GABA A: è costituito da 5 subunità ed è distribuito nel SNC (al livello del midollo, corteccia, mesencefalo).