Spiegazione di Farmacologia

ORMONI : ASPETTI CLINICI E USI TERAPEUTICI

ANDROGENI

In questa classe di sostanze (ormoni) sono stati tolti molti androgeni per via dell’abuso che alcune

persone ne fanno.

La levotiroxina, come molti altri farmaci, può essere soggetta ad abuso anche al di fuori delle

indicazioni terapeutiche: ad esempio, alcuni culturisti la utilizzano impropriamente per “asciugarsi”,

stimolando artificialmente la tiroide, nonostante questo non rappresenti il meccanismo corretto né sicuro.

L’abuso dei farmaci è un fenomeno diffuso e ha portato anche alla riclassificazione di alcuni

androgeni, un tempo considerati fondamentali in terapia, come il nandrolone.

Il Deca-Durabolin (nandrolone), un ottimo farmaco per favorire il recupero muscolare in pazienti

anziani o debilitati, è oggi prescrivibile solo da specialisti e tramite ricettario speciale a causa dell’elevato

abuso nello sport e nel culturismo, nonostante non sia realmente uno stupefacente. Questo abuso ne ha

limitato fortemente l’utilizzo medico, penalizzando pazienti che ne avrebbero reale necessità.

Gli androgeni restano comunque farmaci essenziali per trattare condizioni come la mancata pubertà,

contribuendo allo sviluppo dei caratteri sessuali primari e secondari. Sebbene il testosterone sia

definito “ormone maschile”, sia uomini che donne possiedono androgeni ed estrogeni, in proporzioni

differenti. Squilibri ormonali possono portare a condizioni come l’irsutismo femminile, che viene trattato

con antiandrogeni, o al contrario all’insufficienza di androgeni nell’uomo.

Il testosterone è prodotto principalmente dai testicoli e, in misura minore, dalle ghiandole surrenali. La

sua sintesi è regolata dall’asse ipotalamo–ipofisi–gonadi: l’ipotalamo produce GnRH, che stimola

l’ipofisi a secernere LH e FSH; l’LH agisce sulle cellule di Leydig, inducendo la produzione di

testosterone. Quando i livelli sono troppo elevati, interviene un feedback negativo, che riduce la

secrezione di GnRH e LH, diminuendo così la produzione di testosterone.

L’abuso di testosterone e derivati porta a effetti collaterali significativi: aumentata aggressività (legata

all’eccesso di androgeni), soppressione immunitaria e scompensi ormonali importanti.

BERSAGLI DEGLI ANDROGENI

1. Prostata

La prostata è uno dei principali bersagli degli androgeni. Qui il testosterone viene convertito dall’enzima

5-alfa-reduttasi in diidrotestosterone (DHT), la forma più attiva, che si lega ai recettori androgeni

stimolando la crescita prostatica.​

Pazienti con deficit congenito di 5-alfa-reduttasi presentano una prostata poco sviluppata.​

Gli inibitori della 5-alfa-reduttasi (es. finasteride) riducono le dimensioni della prostata, mentre gli

antiandrogeni come la flutamide hanno effetti simili.​

La valutazione clinica della prostata si basa su:

●​ dosaggio del PSA totale e libero e relativo rapporto,​

●​ ecografia sovrapubica o transrettale,​

●​ esplorazione rettale.​

2. Ossa

Gli androgeni hanno un ruolo essenziale nel metabolismo osseo:

●​ inibiscono l’interleuchina-6, riducendo l’attivazione degli osteoclasti;​

●​ stimolano la differenziazione degli osteoblasti, soprattutto nello sviluppo fetale;​

●​ parte dei loro effetti deriva dalla conversione in estrogeni.​

Una carenza androgenica contribuisce alla perdita di massa ossea, ma il fenomeno è più marcato nella

donna per il brusco calo estrogenico post-menopausa. La valutazione clinica si esegue tramite MOC.​

3. Massa corporea

Gli androgeni sono ormoni anabolici:

●​ aumentano la sintesi proteica muscolare,​

●​ favoriscono la crescita della massa magra,​

●​ riducono la massa grassa addominale,​

●​ aumentano l’mRNA del fattore IGF-simile.​

L’abuso provoca, paradossalmente, una distribuzione anomala del grasso addominale.​

4. Lipidi

Gli androgeni aumentano l’attività della lipasi epatica endoteliale, che abbassa i livelli di HDL.​

Gli estrogeni hanno l’effetto opposto.​

Questa regolazione contribuisce alle differenze uomo–donna nel metabolismo lipidico.

5. Tono vascolare

Il testosterone migliora il tono vascolare e la circolazione, anche coronarica e cerebrale.​

Aumenta inoltre l’ematocrito, grazie alla stimolazione dell’eritropoiesi.

6. Sistema fibrinolitico

Negli uomini con bassa attività fibrinolitica, il testosterone esogeno aumenta l’attività fibrinolitica,

migliorando disturbi vascolari periferici.​

L’effetto è differente nelle donne, dove gli estrogeni aumentano il rischio trombotico (motivo per cui

alcune terapie o vaccini richiedono cautela).

7. Ematopoiesi

Gli androgeni aumentano la produzione di eritropoietina e stimolano direttamente il midollo osseo.​

Nelle cellule eritroidi, il testosterone incrementa la sintesi di eme e globina e aumenta i livelli di

2,3-DPG, migliorando il rilascio di ossigeno ai tessuti.

8. Funzioni sessuali

Il testosterone è fondamentale per:

●​ libido,​

●​ erezione,​

●​ eiaculazione.​

Con l’invecchiamento si osserva un declino fisiologico della funzione sessuale.​

La terapia sostitutiva negli uomini ipogonadici migliora:​

●​ energia e benessere psicofisico,​

●​ tono dell’umore,​

●​ riduzione dell’ansia.​

Nella donna il declino estrogenico è più marcato e la terapia sostitutiva richiede maggiore cautela.

ANDROGENI E SISTEMA IMMUNITARIO

Alcuni studi suggeriscono che le malattie autoimmuni siano meno comuni negli uomini rispetto alle

donne grazie a una parziale protezione immunomodulatoria degli androgeni.​

Gli uomini sani presentano mediamente un rapporto CD8/CD4 più elevato, indicando un sistema

immunitario con una maggiore componente citotossica.

AZIONE DEL TESTOSTERONE SULL'ASSE IPOTALAMO–IPOFISI–GONADI

●​ Il testosterone e l’FSH agiscono sulle cellule del Sertoli promuovendo la produzione e la

maturazione degli spermatozoi.​

●​ Il testosterone esercita un feed-back negativo su:​

○​ Ipotalamo → riduzione del rilascio di GnRH​

○​ Ipofisi → riduzione di FSH e LH​

Questo meccanismo mantiene l’equilibrio ormonale dell’asse riproduttivo.

MODULAZIONE FARMACOLOGICA DEGLI ANDROGENI

È possibile aumentare i livelli di testosterone in due modi:

1.​ Aumentando FSH/LH, che stimolano i testicoli a produrre testosterone.​

2.​ Somministrando androgeni esogeni (testosterone o derivati).​

Si può aumentare anche la SHBG (Sex Hormone Binding Globulin), che lega il testosterone e ne modula

la quota libera biologicamente attiva.

EFFETTI DEL TESTOSTERONE E DEL DIIDROTESTOSTERONE (DHT)

Caratteri sessuali secondari maschili

Il testosterone (e il DHT) determinano:

1.​ Caduta dei capelli (azione del DHT)​

2.​ Crescita di barba e peli corporei​

3.​ Abbassamento della voce​

4.​ Aumento della massa muscolare (azione anabolizzante)​

5.​ Aumento dello spessore cutaneo​

6.​ Maturazione dei genitali​

Pubertà

Alla pubertà il testosterone induce:

●​ Acne e aumento della secrezione sebacea​

●​ Aumento di volume di pene e testicoli​

●​ Discesa dei testicoli​

●​ Fusione delle epifisi (dopo aromatizzazione in estrogeni), definendo la statura finale​

Nell’adulto

Serve per:

●​ Mantenimento degli organi sessuali​

●​ Libido e funzione erettile​

●​ Produzione spermatica​

L’attività sportiva intensa può ridurre i livelli circolanti, ma in genere senza significato clinico.

PRODUZIONE E METABOLISMO DEL TESTOSTERONE

●​ Produzione normale: 4–9 mg/die​

●​ Concentrazione plasmatica media: 22,5 nmol/L, di cui circa 97% legato alle proteine

plasmatiche (soprattutto albumina e SHBG)​

●​ Metabolismo:​

○​ In parte convertito in estradiolo​

○​ Per lo più escreto nelle urine come 17-chetosteroidi​

ANALISI UTILI PER VALUTARE LO STATO ANDROGENICO

Indicate sia negli atleti sia nella popolazione generale:

●​ Testosterone totale​

●​ Testosterone libero​

●​ SHBG​

●​ Androstenedione​

●​ DHEA / DHEA-S (androgeni surrenalici)​

Il DHEA è:

●​ Biosinteticamente importante come precursore androgenico​

●​ Bandito nelle competizioni sportive, ma​

●​ Venduto liberamente negli Stati Uniti come integratore anti-aging (25–50 mg nei supermercati).​

Va evitato in caso di ipertrofia prostatica o sospetto carcinoma.

NOTA SUI DIVERSI APPROCCI TERAPEUTICI (USA VS EUROPA)

●​ Nel mondo anglosassone è più comune l’uso di terapie sostitutive ormonali in basse dosi,

comprese:​

○​ Testosterone fisiologico​

○​ DHEA​

○​ GH (in microdosi fisiologiche)​

●​ In Italia ed Europa l’approccio è più prudente, soprattutto per:​

○​ Rischi cardiovascolari​

○​ Rischi oncologici (prostata)​

○​ Possibili effetti collaterali sul metabolismo

ANDAMENTO DELLA CONCENTRAZIONE PLASMATICA DEL TESTOSTERONE NEL CORSO DELLA

VITA

L’andamento del testosterone e dei suoi metaboliti attivi segue un pattern caratteristico durante le

diverse fasi della vita maschile:

1. Vita fetale

●​ Primo trimestre: livelli quasi nulli.​

●​ Secondo trimestre (circa 8ª–12ª settimana): si osserva un marcato picco di testosterone.​

○​ Questo picco coincide con fasi cruciali dell’embriogenesi, tra cui la differenziazione sessuale e

l’organogenesi di vari apparati.​

●​ Terzo trimestre: i valori tornano a ridursi, poiché il testosterone elevato non è più necessario in

quella fase dello sviluppo.​

2. Periodo neonatale

●​ Alla nascita i livelli sono relativamente bassi, ma nei primi mesi si verifica una mini-pubertà:​

○​ Picco tra il 1° e 6° mese di vita, importante per lo sviluppo delle strutture riproduttive.​

●​ Dopo il 6° mese circa, i livelli decadono nuovamente.​

3. Infanzia (1–10 anni)

●​ Il testosterone rimane su livelli molto bassi o quasi assenti.​

●​ In questa fase non è presente attività androgenica significativa.​

4. Pubertà e adolescenza

●​ Dai 10–11 anni inizia una progressiva risalita del testosterone.​

●​ Il picco si raggiunge intorno ai 17–18 anni:​

○​ Questa fase coincide con l’esplosione di caratteristiche sessuali secondarie.​

○​ Può emergere acne, effetto della maggiore attività androgenica sulle ghiandole sebacee.​

5. Età adulta

●​ Dai 20 ai 60–70 anni i livelli rimangono mediamente stabili e abbastanza elevati.​

●​ Questa fase corrisponde al pieno funzionamento riproduttivo e anabolico dell’organismo

maschile.​

6. Invecchiamento

●​ Dopo i 70 anni si osserva un declino fisiologico del testosterone, noto come:​

○​ PADAM: Partial Androgen Deficiency of the Aging Male​

●​ La riduzione diventa progressiva fino ai 90 anni e oltre, con possibili conseguenze su:​

○​ massa muscolare​

○​ densità ossea​

○​ libido​

○​ energia generale ​

Androgeni: modalità di somministrazione e indicazioni terapeutiche

1. Vie di somministrazione

Gli androgeni possono essere somministrati per via orale o parenterale (iniezioni intramuscolari o

sottocutanee).

A. Via orale

●​ Più comoda da somministrare, ma presenta svantaggi significativi:​

○​ Epatotossicità elevata → l’organo target è il fegato.​

○​ Necessaria detossificazione epatica durante la terapia concomitante.​

●​ Viene utilizzata solo quando il trattamento specifico lo richiede e sotto stretto controllo

specialistico.​

B. Via parenterale

●​ Somministrazione tramite iniezione di androgeni in soluzione oleosa.​

●​ Vantaggi:​

○​ Minor impatto epatico rispetto alla via orale.​

○​ Maggior biodisponibilità.​

●​ Svantaggi:​

○​ La somministrazione richiede tecnica corretta → spesso necessaria assistenza.​

○​ La soluzione oleosa è viscosa, quindi:​

■​ prelievo difficile con la siringa​

■​ iniezione lenta necessaria per evitare perdite di farmaco e dolore​

●​ Richiede attenzione nella manipolazione e somministrazione.​

2. Indicazioni terapeutiche

Gli androgeni vengono utilizzati in contesti specialistici:

●​ Deficit androgenico (ipogonadismo, mancata pubertà, ipogonadismo post-puberale)​

●​ Recupero da traumi e infortuni:​

○​ Riabilitazione osteo-articolare​

○​ Recupero muscolare post-operatorio​

●​ Alcune forme di tumori particolari, come ad esempio:​

○​ Leucemie (in contesto di protocolli specifici)​

Note importanti

●​ L’uso deve essere sempre valutato da endocrinologo o urologo.​

●​ Gli androgeni sono sostanze presenti nella lista WADA delle sostanze dopanti → non

utilizzabili in contesto sportivo agonistico.​

●​ Dopo interventi chirurgici o in condizioni cliniche particolari, possono essere molto utili per

accelerare il recupero.

ANTIANDROGENI, SARMS E SOSTANZE CORRELATE: MECCANISMI, UTILIZZO E CONTESTO

ANTIDOPING

Antiandrogeni non steroidei

Gli antiandrogeni non steroidei, come flutamide, nilutamide e bicalutamide, sono antagonisti puri del

recettore degli androgeni.​

Le loro caratteristiche principali sono:

●​ Legano selettivamente il recettore androgenico, impedendo l’azione degli androgeni

endogeni.​

●​ Non possiedono attività antigonadotropica né antiestrogena, quindi agiscono in modo mirato

senza influenzare direttamente la secrezione di FSH e LH.​

●​ Sono utilizzati soprattutto nel trattamento di:​

○​ carcinoma prostatico​

○​ iperandrogenismi selezionati​

○​ terapia antiandrogenica in protocolli specialistici​

2. SARMs (Selective Androgen Receptor Modulators)

Negli ultimi anni si è diffuso l’uso – spesso improprio – dei SARMs, modulatori selettivi del recettore

degli androgeni, oggi inseriti nella lista WADA delle sostanze dopanti.

Principali SARMs utilizzati:

●​ Ostarina (MK-2866)​

●​ Ligandrol / Ondarine (LGD-4033)​

●​ Ibutamoren (MK-677) → tecnicamente non è un SARM, ma un secretagogo dell’ormone della

crescita, spesso commercializzato insieme ai SARMs.​

Meccanismo d’azione

I SARMs sono frutto di modificazioni chimiche degli antiandrogeni non steroidei.​

Caratteristiche principali:

●​ Elevata selettività per il recettore degli androgeni.​

●​ Agonisti parziali nei tessuti androgeno-dipendenti (prostata, tubuli seminiferi).​

●​ Agonisti completi nei tessuti anabolici come il muscolo scheletrico.​

●​ Molti modulano indirettamente anche l’asse IGF-1, contribuendo all’effetto anabolizzante.​

Vantaggi e limiti

●​ Progettati per offrire effetti anabolici con meno effetti collaterali rispetto agli androgeni

tradizionali.​

●​ Tuttavia:​

○​ sono sostanze dopanti​

○​ non sono approvati per uso medico nella maggior parte dei Paesi​

○​ possono avere effetti collaterali ancora non completamente definiti​

3. Approcci “naturali” e nutraceutici

Poiché né endocrinologi né andrologi possono prescrivere facilmente sostanze dopanti come i SARMs,

l’industria nutraceutica ha sviluppato prodotti che mimano in parte l’aumento del testosterone.

Esempi di nutraceutici utilizzati:

●​ Tribulus terrestris​

●​ Fieno greco (Fenugreek)​

●​ Integratori come Testrol, Methylarimatest, Testostrogrow, ecc.​

Meccanismi d’azione ipotizzati

●​ Modesta stimolazione della secrezione endogena di testosterone.​

●​ Parziale inibizione della 5-alfa-reduttasi, aumentando il testosterone libero.​

Limiti

●​ Le evidenze scientifiche sul reale incremento del testosterone sono scarse o inconsistenti.​

●​ L’efficacia è molto inferiore rispetto sia ai SARMs sia agli androgeni sintetici.​

4. MK-677 (Ibutamoren)

Sebbene sia spesso commercializzato insieme ai SARMs:

●​ non è un SARM, non agisce sul recettore degli androgeni.​

●​ è un secretagogo del GH, stimola la secrezione dell'ormone della crescita tramite attivazione dei

recettori della grelina.​

●​ non è inserito in tutte le liste WADA, ma è comunque considerato ad alto rischio di abuso.​

5. La lista WADA e l’attività antidoping

La WADA (World Anti-Doping Agency) aggiorna annualmente la lista delle sostanze proibite (1°

gennaio).

Categorie monitorate

●​ androgeni e derivati​

●​ SARMs​

●​ GH e secretagoghi​

●​ modulatori ormonali​

●​ peptidi vari​

●​ stimolanti, narcotici, cannabinoidi, glucocorticoidi, ecc.​

Esperienze pratiche nei controlli antidoping

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