Farmacologia dello sport

Farmacologia nello sport

Definizione di farmaco

Un farmaco è una sostanza o prodotto capace di esplorare e modificare sistemi fisiologici o patologici con beneficio per il paziente. Un farmaco si somministra per la cura di una patologia, quindi per ottenere un beneficio, che è il trattamento della patologia. Il farmaco può essere usato anche a scopo diagnostico.

Uso dei farmaci negli sportivi

Anche gli sportivi fanno uso di farmaci; tuttavia, l'attività fisica influenza l'attività del farmaco e viceversa. Infatti, molti atleti assumono farmaci per migliorare la prestazione sportiva.

Lo sportivo può assumere farmaci:

• Legittimamente: in caso di malattie, e può assumere farmaci in maniera autonoma o sotto prescrizione del medico (es. i fans e i corticosteroidei vengono utilizzati per recuperare dagli infortuni, tuttavia i corticosteroidi sono sostanze proibite).
• Uso ricreativo/sociale: dove troviamo sia sostanze illegali come amfetamine e cocaina, ma anche sostanze legali come la caffeina.

Troviamo anche sostanze che non sono farmaci come:

• Fitoterapici: il principio attivo è una sostanza vegetale (es. aloe, propoli e valeriana).
• Omeopatici: non hanno attività farmacologica ma contengono grandi quantitativi di etanolo che possono alterare la prestazione sportiva.
• Integratori: molto spesso contengono sostanze proibite non riportate in etichetta come "doping non intenzionale" e spesso costano più dei farmaci. Sono utilizzati sia da atleti professionisti che da amatori e sono utilizzati molto dalle donne a scopo dimagrante e contengono parecchia efedrina che provoca una marcata vasocostrizione.

Considerazioni sull'assunzione dei farmaci

Quando si assumono farmaci bisogna sempre tener conto del rapporto rischio-beneficio. In teoria i benefici dovrebbero essere sempre maggiori dei rischi, ma non è sempre così; ad esempio, quando un atleta assume un farmaco senza che ci siano malattie. Infatti, quando un farmaco viene utilizzato a scopo dopante le quantità assunte devono essere molto elevate rispetto alla quantità normale e di conseguenza aumentano enormemente gli effetti tossici.

Efficacia e tossicità dei farmaci

Per ogni farmaco si definisce:

• Effetto curativo: indicazione terapeutica.
• Effetto tossico: reazioni avverse.

Funzionamento di un farmaco

Il farmaco è una molecola in grado di causare modifiche alla funzione biologica. Il bersaglio è una molecola dell'organismo con cui il farmaco va ad interagire. Per generare il suo effetto biologico deve interagire con un recettore. La farmacodinamica inizia dopo che il farmaco ha interagito con il recettore. Tutti i processi che avvengono prima dell'interazione con il recettore sono chiamati farmacocinetici. Il "miglior" farmaco è quello che raggiunge il recettore in quota maggiore.

Metabolismo dei farmaci

Il metabolismo avviene principalmente nel fegato ma non solo. La finalità del metabolismo è trasformare un farmaco lipofilo (in grado di attraversare il doppio strato fosfolipidico) in idrofilo (quindi eliminabile dai reni). Questo avviene attraverso due meccanismi: fase 1 e fase 2. È molto difficile prevedere il metabolismo dei farmaci a causa dell'enorme varietà di microbioti presenti nell'intestino. Infatti, i microbioti possono trasformare il farmaco in sostanze tossiche e quindi in molecole reattive.

Esempi di effetti dei farmaci

Ad esempio, la fenilalanina ha un effetto sulla secrezione degli ormoni tiroidei ed è utilizzata per la riduzione della massa grassa da bodybuilder o in sport dove è importante regolare il peso. La fenilalanina è substrato degli enzimi del microbiota intestinale, infatti attraverso una catena di reazioni si trasforma in fenilacetilglutamina. Questo metabolita si lega a dei recettori adrenergici sulle piastrine; quando si attivano le piastrine, si favorisce la formazione di trombi (molto rischiosi in soggetti con malattie cardiovascolari). Si è provato a somministrare farmaci beta-bloccanti (beta è il nome del recettore adrenergico). Il beta-bloccante si lega al recettore bloccandolo e impedendo all'adrenalina di legarsi e in questo modo otteniamo la reversione dell'attivazione delle piastrine a chi assume fenilalanina (utilizzando il beta-bloccante si neutralizza l'effetto tossico).

Effetti tossici: prevedibili e imprevedibili

Prevedibili

• Scritti nel foglietto illustrativo.
• Si manifestano in tutti coloro che assumono il farmaco.
• Possono comparire dalla prima somministrazione.
• Correlabili alla dose somministrata.

Imprevedibili

• Sono da associare alle caratteristiche del paziente.
• Non si manifestano in tutti coloro che assumono il farmaco ma solo in una cerchia ristretta.
• Spesso gli effetti sono molto gravi.
• Due categorie:
• Allergie: prevede il coinvolgimento del sistema immunitario (es. allergie alle penicilline).
• Idiosincrasia: dipendenti dalle caratteristiche del soggetto. Porta a una risposta qualitativamente o quantitativamente inattesa. Si manifesta dalla prima somministrazione a differenza delle allergie (l'allergia si manifesta a seconda della somministrazione).

Esempi di idiosincrasia

Es.1 L'idiosincrasia può modificare non solo l'effetto tossico del farmaco, ma può anche essere alla base di una risposta farmacologica diversa di un certo gruppo di individui rispetto alla popolazione generale.

I beta-2 agonisti: "beta-2" identifica i recettori localizzati prevalentemente nei bronchi. "Agonisti" vuol dire che quando il farmaco si lega ai recettori si ha una dilatazione dei bronchi. (I beta-2 agonisti sono broncodilatatori utilizzati nel trattamento dell'asma) ci sono dei soggetti idiosincratici che hanno il gene che codifica per i recettori beta 2 e hanno dei geni polimorfi, quindi diversi rispetto alla popolazione generale; la differenza è che il farmaco beta 2 agonista ha una minore affinità per questo recettore.

Uno dei farmaci più utilizzati è il salmeterolo. Normalmente viene metabolizzato dal fegato in alfa-idrossisalmeterolo che viene eliminato tramite le feci. Invece, una piccola quota di salmeterolo viene eliminata immodificata dalle urine. Questo è un problema perché, ad esempio, nel caso di un atleta asmatico che è soggetto ad antidoping, i beta-2 agonisti sono proibiti se presenti in una certa quantità. (Se il quantitativo non supera i 1000 microgrammi non ci sono problemi, mentre se li supera l'atleta va incontro a sanzione).

Come fa l'atleta a dimostrare che non è doping? Si effettua uno studio farmacocinetico controllato: l'atleta rimane in laboratorio, gli viene somministrata una dose di beta-2 agonisti e vengono fatti dei prelievi nelle ore successive per dimostrare che è dovuto a idiosincrasia e non a doping.

Es.2 La codeina è un farmaco utilizzato per il trattamento della tosse. È una molecola molto simile alla morfina (la morfina è una molecola antidolorifica ma tossica). La morfina è proibita mentre la codeina no.

La codeina esplica la sua attività farmacologica grazie al fatto che viene convertita in morfina, ma solo una piccola parte viene trasformata e non il 100%. Ci sono dei soggetti che bi-trasformano la quasi totalità di codeina in morfina perché a livello genetico ci sono più coppie che codificano quell'enzima (quindi causando alterazioni genetiche). Questi individui sono "metabolizzatori ultrarapidi".

I metabolizzatori ultrarapidi trasformando la codeina in morfina hanno un'elevata quantità di morfina tossica per l'organismo che può portare ad arresto respiratorio. I narcotici come la morfina sono proibiti in gara perché riducono completamente la percezione dello stimolo faticoso, di dolore e porta a una riduzione dell'attenzione.

Tossicità da sovradosaggio

Si verifica in maniera prevedibile con dosi al di sopra del range terapeutico per un determinato paziente. Può essere la conseguenza di una diminuzione di clearance del farmaco (capacità di un organo di depurare una sostanza nell'unità di tempo) in pazienti con compromissione della funzionalità epatica o renale.

Compromette la funzione dei reni e del fegato se assumiamo troppo farmaco (come se lo saturassimo). Indice terapeutico: rapporto tra dose tossica e dose efficace (perché più è alta la dose tossica e più il farmaco è sicuro).

Ormoni peptidici

Gli ormoni peptidici secondo la WADA sono sempre proibiti, sia dentro che fuori competizione.

Ormone della crescita (GH)

Prodotto e secreto dall'ipofisi e sotto stretto controllo dell'ipotalamo. L'ipotalamo comunica con l'ipofisi tramite ormoni, infatti l'ipotalamo produce l'ormone GHRH che favorisce il rilascio del GH da parte dell'ipofisi. Il GH già da solo è capace di legarsi sui recettori di altri organi, ma agendo sul fegato induce la produzione di un'altra molecola chiamata IGF-1, cioè il fattore di crescita insulino simile. Inoltre se i livelli di GH sono fisiologicamente ideali, tramite un sistema a feedback si blocca la produzione di GH.

Il GH e l'IGF-1 per agire devono legarsi a dei recettori specifici, quindi gli organi bersaglio sono quelli che hanno questi recettori, come ad esempio il fegato ma anche muscoli e ossa. Questi due ormoni tendono a favorire la proliferazione cellulare in quegli organi muniti di recettori. Inoltre regolano la sintesi di DNA e RNA e stimolano la sintesi proteica quindi sono ormoni anabolizzanti. L'azione del GH è quella di stimolare la proliferazione dei tessuti, ad esempio nei muscoli stimola la crescita e la sintesi proteica. Il GH stimola la sintesi proteica, riduce la sintesi di carboidrati da parte delle cellule e quindi aumenta i livelli di glucosio nel sangue perché riduce la possibilità delle cellule di utilizzare carboidrati.

Inoltre aumenta la mobilizzazione degli acidi grassi (azione lipolitica) quindi vengono utilizzati per creare energia.

Principali organi bersaglio del GH

• Fegato: gli epatociti hanno recettori per il GH che portano al rilascio dell'IGF-1.
• Tessuto adiposo: dove viene stimolata la glicolisi.
• Muscoli: dove porta ad un aumento di massa muscolare.
• Ossa: dove favorisce la formazione di cartilagine e favorisce l'allungamento delle ossa lunghe e l'ispessimento delle ossa corte.
• A livello cardiaco: aumento della contrattilità del cuore e aumento della frequenza cardiaca.

La secrezione del GH non è costante ma è pulsatile. Ci sono circa 10-12 scariche di GH al giorno e la secrezione segue un ritmo circadiano (il picco più alto si ha tra le 23 e le 2). La produzione dipende dalle abitudini di ognuno di noi, l'esercizio fisico favorisce la produzione di GH che dipendono dall'intensità e dalla durata dell'esercizio fisico.

Utilizzo di GH a livello terapeutico

Il GH è anche un farmaco, viene utilizzato in terapia nelle situazioni in cui c'è un deficit di produzione del GH endogeno, quindi per ripristinare i normali valori fisiologici (quindi una terapia sostitutiva).

I motivi per il quale un individuo non produce abbastanza GH sono:

• Anomalie genetiche.
• Carenza acquisita.

Il GH prodotto in laboratorio dall'uomo è un farmaco da DNA ricombinante. (Il primo farmaco da DNA ricombinante è stata l'insulina). Questi sono chiamati farmaci da biotecnologie. Prima della tecnica del DNA ricombinante il GH si estraeva dai cadaveri. L'estrazione dai pazienti con il "morbo della mucca pazza" (encefalopatia spongiforme bovina) può portare alla proliferazione della malattia in altri soggetti che assumono questo GH "malato".

Abuso di GH nello sport

Si usa il GH perché stimola la sintesi proteica, aumenta la massa magra (quindi aumenta i muscoli) e diminuisce la massa grassa (ha un effetto pari a quello degli steroidi anabolizzanti). Tuttavia, un aumento della massa muscolare non porta ad un aumento di forza muscolare, quindi non c'è un miglioramento di performance. Inoltre, l'ipertrofia del ventricolo sinistro dovuto a abuso di GH porta a un aumento della forza cardiaca e maggior forza di espulsione di sangue. L'abuso di farmaci è molto diffuso anche nelle palestre, anche in età adolescenziale. Naturalmente da benefici per chi ne è carente, ma non si hanno benefici per chi ha una produzione normale, anzi si riscontrano fenomeni di tossicità. Nei soggetti che utilizzano il GH per doping, la dose dopante è circa 7 volte più alta rispetto alla dose utilizzata per uso terapeutico.

Effetti avversi del GH

• Ritenzione idrica con edemi: il GH tende a favorire il riassorbimento di acqua a livello dell'intestino; tende anche a favorire il riassorbimento di sodio nei reni. Il risultato è un incremento dei volumi di liquidi extracellulari, quindi alla formazione di edemi.
• Dolori muscolari e articolari: perché c'è una stimolazione muscolare e ossea anomala, provocando dolore muscolare e osseo.
• Ipersudorazione: stimolazione diretta sulle ghiandole sudoripare da parte del GH (pericoloso per chi fa sport perché può portare a disidratazione).
• Aumento dei livelli pressori: perché ci sono recettori del GH anche a livello cardiaco e probabilmente può portare anche a insufficienze cardiache e infarto.
• Insulino resistenza: può indurre a una sindrome metabolica. La sindrome metabolica è una situazione clinica nella quale diversi fattori fra loro correlati concorrono ad aumentare la possibilità di sviluppare patologie a carico dell'apparato circolatorio e diabete. Una somministrazione per poco tempo porta a ipoglicemia, invece quando il GH è assunto per più tempo porta a iperglicemia.
• Acromegalie: ingrandimento di determinati organi, ma anche di mani e piedi. Si può arrivare anche a gigantismo. Il cuore è il più colpito da acromegalia, inizialmente inizia con l'ipertrofia del ventricolo sinistro e poi colpisce anche il ventricolo destro.

Inoltre c'è una relazione tra abuso di GH e incidenza di tumori. Quando si abusa di GH, a livello epatico c'è una sovrapproduzione di IGF-1 che può portare a ingrossamento di milza, reni e linfonodi. Bisogna prestare attenzione al sito di iniezione perché si può verificare lipodistrofia ovvero la distruzione dei tessuti sottostanti.

Motivi per cui gli atleti usano GH

Gli atleti usano GH perché pensano che migliori la performance e perché è una molecola difficile da distinguere nei controlli antidoping. Infatti, il farmaco del GH ha una sequenza quasi identica a quello prodotto dal nostro corpo, quindi è difficile da discriminare nei controlli antidoping. L'unica differenza è un amminoacido. L'emivita di un farmaco di GH somministrato per via sottocutanea è di 4 ore, per via endovenosa è di 20 min. Fisiologicamente, i valori di GH sono fluttuanti a seconda dell'età, dell'orario, del giorno e dell'attività fisica del soggetto.

Controlli antidoping

Nei controlli antidoping non si ricerca direttamente il GH ma si misurano altre due proteine:

• IGF-1
• Il pro-peptide del gruppo amminico terminale del collagene di tipo 3