Appunti di farmacologia dello sport

Farmacologia nello sport

Principi di farmacocinetica, farmacodinamica e tossicità da farmaci

Farmaco: sostanza o prodotto in grado di esplorare e modificare sistemi fisiologici o patologici con beneficio del paziente.

Lo sportivo può assumere farmaci

• Legittimo uso terapeutico, ricetta medica o automedicazione.
• Recupero dagli infortuni, es. FANS e corticosteroidi.
• Uso ricreativo/sociale, legale e illegale, caffeina, amfetamine, alcool, marijuana, cocaina, ecc.
• Miglioramento delle prestazioni.

Fitoterapici: il principio attivo è una sostanza vegetale. Approvati dall’AIFA, che ne ha verificato la loro qualità, efficacia e sicurezza, e venduti esclusivamente nelle farmacie, alcuni dietro presentazione di ricetta medica e altri come medicinali senza obbligo di prescrizione o medicinali da banco.

Omeopatici: ottenuti da materiali di partenza di diversa origine e preparati secondo un processo di produzione descritto dalla Farmacopea europea. Riportano sulla confezione esterna la seguente dicitura: "medicinale omeopatico" seguita dalla frase “senza indicazioni terapeutiche approvate”.

Integratori: ottenuti da materiali di partenza di diversa origine. Spesso contaminati da sostanze non autorizzate o autorizzate per l’uso veterinario.

Integratori e sport

Largamente consumati tra gli sportivi, soprattutto tra le donne. Alcuni di questi sono definiti dimagranti ma spesso contengono efedrine e anfetamine non dichiarate.

During the Sydney Olympics in 2000, it was reported that 72% of the athletes were using dietary supplements. In another study, among the 203 students participating in physically active recreation programs, 89% used dietary supplements.

Dietary supplements are often used by physically active people, including elite professional athletes and people involved in recreational sports (amateur), in various age groups and in various disciplines.

A meta-analysis conducted in 2016 showed that elite athletes used dietary supplements more often than amateur athletes.

Women significantly more often used dietary supplements than men.

Women also used fat burner dietary supplements more often than men.

Position paper: ci dice che una associazione di scienziati si dichiara su un certo argomento, quest’anno presentano un dato importante. Non sono molti i farmaci prescritti agli atleti ma anche sostanze ergogeniche sono in grado di indurre effetti cardiovascolari gravi.

Leggere articolo.

In Germany, 80% of 228 young professional athletes used dietary supplement.

In Poland, 98% of the surveyed adults reported the use of dietary supplements.

In IOC (International Olympic Committee) international research in 2001–2004, dietary supplements from 13 different European countries were analyzed, and the presence of AAS (anabolic androgenic steroids) was found in 15% of approximately 600 verified products.

Effetti cardiovascolari

Efedrine e anfetamine restringono i vasi sanguigni quindi occhio negli sportivi.

Con sportivi tenere sempre conto del rapporto rischio/beneficio: quando si assume un farmaco o un integratore i rischi dovrebbero essere sempre inferiori ai benefici. La cura della patologia deve essere maggiore dei rischi.

• Frequenti e ben documentati.
• Spesso dubbi e diversi a seconda dell’attività sportiva.
• Dovere etico dell’uso terapeutico.

Qualsiasi farmaco, anche la tachipirina, induce oltre ad effetti benefici anche effetti tossici e avversi. L’importante è che i primi siano maggiori dei secondi, questo rapporto cambia completamente nello sportivo che non affetto da alcuna patologia assume un farmaco. Non c’è l’effetto del beneficio della patologia, l’individuo si espone allora, solo agli effetti avversi del farmaco.

Questo è vero anche quando uno sportivo assume un farmaco per migliorare le proprie prestazioni, lo assume a dosaggi molto più elevati di quelli che assumerebbe se fosse affetto da patologia, all’aumentare della dose assunta aumenta l’intensità degli effetti avversi e tossici.

Quindi molta attenzione ai rischi posti dall’assunzione di farmaci senza indicazione terapeutica.

Effetti tossici alla base delle reazioni avverse

Tossicità da sovradosaggio: si verifica in maniera prevedibile con dosi al di sopra del range terapeutico per un determinato paziente.

La gravità della reazione è solitamente dose dipendente.

Può essere la conseguenza di una diminuzione della clearance del farmaco in pazienti con compromissione della funzionalità epatica o renale.

Si manifesta specialmente nel caso di farmaci con indice terapeutico ristretto.

• Imprevedibili.
• Difficilmente prevedibili.
• Correlati alle caratteristiche del paziente che assume il farmaco.
• Idiosincrasia e allergia.

Metabolismo

Prende il farmaco lipofilo, meno assorbito, e lo trasforma in molecola idrofila. Perché così opera il nostro organismo, lo fa attraverso due sistemi dinamici di fase 1 e di fase 2.

Anche intestino e soprattutto il colon è in grado di metabolizzare una grandissima quantità di farmaci.

Es. lovastatina, il problema del metabolismo del microbiota è che è ampia, in funzione di dieta, esercizio fisico, difficile prevedere il metabolismo di un farmaco all’opera nel microbiota, anche perché nelle diverse fasi della vita può cambiare; è diverso tra individui.

Il ruolo metabolico del microbiota è difficile da individuare, non conosciamo come un farmaco viene metabolizzato dal microbiota in un soggetto; perché questo piuttosto che detossificare un farmaco lo rende più tossico. Lo trasforma in molecole reattive, quindi con vari target biologici, e potentemente tossiche.

Biotrasformazione del microbiota di integratori proteici

Uno studio condotto su 4000 soggetti ha mostrato che la fenilalanina (amminoacido essenziale) è biotrasformata dal microbiota intestinale in fenilacetilglutamina (PAGln).

Ruolo importante sull’assetto ormonale, secrezione di alcuni ormoni in particolare i tiroidei. Quindi viene spesso utilizzata per ridurre la massa grassa, usata in sport dove c’è bisogno di avere poca massa grassa o per entrare in certe categorie di peso, studio del 2020, dice che questa è substrato degli enzimi prodotti dal microbiota intestinale (microbiota: batteri, funghi… che producono enzimi) sulla fenilalanina, attraverso una catena di reazioni trasforma la fenilalanina in un metabolita PAGln, questo metabolita si lega a dei recettori adrenergici presenti sulle piastrine. Quando si lega a questi recettori attiva le piastrine che favoriranno aggregazione piastrinica, quindi favorisce la formazione di trombi.

C’è un rischio potenziale trombotico. I trombi sono da evitare ovviamente, ma molto pericolosi in un soggetto con patologie cardiovascolare, incrementa il rischio che il soggetto sviluppi un infarto del miocardio.

PAGln è associata a un aumento dell’incidenza di patologie cardiovascolari, es. infarto miocardico. L’impiego di beta-bloccanti reverte gli effetti tossici a livello cardiovascolare.

Idiosincrasia

Idiosincrasia è una risposta quali- o quantitativamente inattesa, che si manifesta solo in alcuni pazienti e i cui meccanismi sono geneticamente determinati.

Esempio 1: i beta-2 agonisti

Salbutamolo, salmeterolo, formoterolo.

Sono una classe di farmaci di prima scelta per il trattamento dell’asma: broncodilatatori.

Il farmaco si lega al recettore adrenergico espresso dalle fibrocellule muscolari lisce dei bronchi. Polimorfismi a carico del recettore adrenergico: alcuni pazienti presentano una graduale desensibilizzazione del recettore, graduale riduzione della risposta terapeutica.

L’impiego di beta-bloccanti impedisce il legame arriva a livello dei recettori beta sulle piastrine impedendo all’adrenalina di legarsi, reverte gli effetti tossici a livello cardiovascolare.

I soggetti a cui si dà fenilalanina se contemporaneamente diamo un beta bloccante che occupa i recettori beta piastrinici al posto del metabolita abbiamo reversione degli effetti tossici.

Effetti tossici e benefici derivano entrambi dalla capacità di interagire con un recettore. Nell’assunzione andiamo sempre incontro sia a benefici che a rischi.

Soggetti idiosincratici hanno recettori di beta 2 diversi, per un recettore beta 2 codificano in modo diverso rispetto alla popolazione generale. I farmaci hanno scarsa sensibilità.

Il salmeterolo è metabolizzato enzimi di fase 1, dal citocromo P450 3A4 e trasformato in una molecola idrossilata: alfa-idrossisalmeterolo, che è eliminato principalmente tramite le feci.

Una frazione di salmeterolo (5%) è escreta immodificata nelle urine.

Come fa atleta a dimostrare che è idiosincratico? Assume la dose consentita poi si fanno prelievi attenti di sangue e nelle urine. Per dimostrare che è genetico e non un abuso. Limite di salmeterolo:

La presenza nelle urine di salbutamolo in quantità superiore a 1000 ng/ml o di formoterolo in quantità superiore a 40 ng/ml fa presumere un uso non terapeutico della sostanza e dovrà essere considerato esito analitico avverso al controllo antidoping, tranne nel caso in cui l’Atleta provi, attraverso uno studio farmacocinetico controllato, che il risultato anomalo sia la conseguenza dell’uso di una dose terapeutica assunta per via inalatoria fino al valore massimo indicato:

• Salbutamolo per via inalatoria 1600 microgrammi (µg) nell’arco delle 24 ore, senza superare la dose di 800 microgrammi ogni 12 ore.
• Formoterolo per via inalatoria, dose massima erogata 54 microgrammi (µg) nell’arco delle 24 ore.
• Salmeterolo per via inalatoria: dose massima 200 microgrammi nell’arco delle 24 ore.

Esempio 2: codeina

Profarmaco attivato a morfina dal citocromo P450 2D6.

In alcuni soggetti (metabolizzatori ultrarapidi), si forma un eccesso di morfina, che può portare ad arresto respiratorio.

Soggetti idiosincratici producono enormi livelli di quell’enzima di fase 1 e quindi trasformano rapidissimamente una grande quota di codeina in morfina, sono detti metabolizzatori.

Il problema con il doping è che si trovano di fronte a dosi di morfina elevatissime, può provocare una depressione del sistema respiratorio e quindi morte.

Atleta: narcotici e doping

Narcotici e doping: proibiti in gara, S7. Narcotici.

Sono proibite le seguenti sostanze: buprenorfina, destromoramide, diamorfina (eroina), fentanil e suoi derivati, idromorfone, metadone, morfina, ossicodone, ossimorfone, pentazocina, petidina.

Annullano la percezione dello stimolo doloroso, non sente più la fatica il disagio del dolore, ma ovviamente pericoloso. Queste molecole inibiscono tutto il nostro sistema nervoso, chi ne abusa ha una percentuale di incidenti in gara molto più alta.

Controlli antidoping

La codeina è in parte trasformata dall’organismo in morfina.

Se in laboratorio nell’esame del doping si trovano tracce di morfina, si verifica: se la concentrazione non supera il limite di 1 mg/L di urina e c’è contemporanea presenza di tracce di codeina. In questo caso la prova viene considerata negativa.

Nei soggetti idiosincratici trasformano molta parte del farmaco in morfina che possono essere pericolosi per l’individuo.

Ormoni peptidici: ormone della crescita e agenti stimolanti l’eritropoiesi

Lista della WADA: in classe S.2 troviamo gli ormoni della crescita, inseriti tra le sostanze sempre proibite.

Ormone della crescita (GH)

Il GH è prodotto dall’adenoipofisi, stimola la produzione di IGF-1 (Insulinlike GrowthFactor). Sotto stretto controllo dell’ipotalamo che produce molecole che agiscono sull’ipofisi stimolandolo a produrre GH, produce anche molecole che regolano la produzione di GH.

Ipotalamo produce un ormone GHRH: favorisce il rilascio di ormone della crescita, stimola la produzione di GH a livello dell’ipofisi.

Il GH è in grado di legarsi a tanti recettori su tanti organi, quindi esercita tante attività biologiche, agisce anche sul fegato inducendolo a produrre un’altra molecola IGF1: fattore di crescita insulino simile. Agisce come GH in vari distretti dell’organismo, quindi una parte degli effetti biologici attribuiti al GH sono indotti da esso, ma un’altra parte sono mediati dall’IGF1. Il GH induce effetti biologici direttamente o indirettamente attraverso la produzione di IGF1.

Se i livelli di GH sono adeguati parte un feedback negativo, inibiscono ipotalamo dal produrre GH.

Se i livelli di GH nel plasma sono carenti parte un feedback positivo con stimolazione dell’ipofisi a produrre GH.

Ormoni dipendono dalla capacità di interagire con i recettori.

GH e IGF-1

• Proliferazione di diversi tipi di cellule munite di recettori.
• Regolazione e stimolazione della sintesi di DNA e RNA.
• Stimolano la sintesi di proteine.

Ormone della crescita

Stimola la proliferazione di tutti i tessuti capaci di farlo.

Stimola la produzione di IGF-1, ha effetti su diversi processi metabolici:

• Incrementa la sintesi proteica in tutte le cellule.
• Riduce l’utilizzo dei carboidrati da parte delle cellule.
• Aumenta la mobilizzazione degli acidi grassi liberi e l’utilizzo degli acidi grassi per produrre energia, profondi effetti a livello metabolico.

È iperglicemizzante, aumenta livello di glucosio nel sangue.

Anche cardiomiociti hanno recettori per GH, può aumentare la contrattilità del miocardio e della frequenza cardiaca. Effetti tossici più gravi evocati dal GH.

Agisce sui pre-condrociti, fondamentali per la produzione della cartilagine.

10-12 scariche di GH al giorno.

Segue il ritmo circadiano con picco tra le 23 e le 2.

La produzione dipende molto dalle abitudini, esercizio fisico è il principale stimolo che favorisce la produzione di ormone della crescita.

Serve per ripristinare i bisogni fisiologici.

Genetica: nasciamo senza capacità di produrre GH; oppure la acquisiamo nel tempo.

Bambini che ne producono poco o che non hanno il gene.

Il bambino che non ne produce non sarà in grado di svilupparsi a pieno.

Individuo con incidente che subisce un trauma cranico può avere danni ipofisari, non è più in grado di produrre GH, in questo caso è acquisita. Il GH che influisce anche sulle ossa porterà a osteoporosi.

Può succedere che dopo un certo periodo l’individuo sviluppi una reazione avversa, difficile da prevedere, che può anche presentarsi a una distanza di 10 anni dalle assunzioni. Questo vale per tutti i farmaci ricombinanti.

Da DNA: farmaco da DNA ricombinante, come insulina.

Ante: per il GH ricombinante, isolo dal genoma umano il gene e faccio lo stesso procedimento.

Una volta che ho costruito il batterio contenente il genoma umano, lo posso congelare.

Abuso di GH e sport

• Stimola la sintesi proteica, incrementando la massa magra.
• Azione lipolitica: riduce la massa grassa.
• Effetto complessivo di entità pari a quello degli steroidi anabolizzanti con possibile azione additiva e sinergica con steroidi anabolizzanti.

Effetto di dosi sovrafisiologiche di GH per 4 settimane (0.03 e 0.06 mg/kg/die) su morfologia e funzione cardiaca e sulle resistenze vascolari. Conseguenze: massiva ipertrofia del ventricolo sinistro perché anche il muscolo cardiaco ha recettori per il GH.

Cambia la contrazione cardiaca. E si ha anche ipertrofia cardiaca, può causare infarto del miocardio.

Effetto di trattamenti con dosi sovrafisiologiche di GH su composizione corporea e apparato muscolare

• Aumento massa magra e riduzione massa grassa.
• Aumento tessuto connettivo, effetto su condrociti e fibroblasti.
• Aumento forza muscolare? No.

Abuso di GH e sport: studi e considerazioni

• The benefits of GH replacement in deficient patients do not clearly extend to healthy adults.
• A recent meta-analysis reviewed 44 randomized trials comparing GH treatment with no treatment to evaluate the effects of GH administration to healthy adults.
• While GH increased lean body mass, strength was not increased. Exercise capacity may actually worsen, and adverse events, such as edema and fatigue, were more common with the use of exogenous GH.
• A 2010 study funded by the WADA came to similar conclusions. In this randomized, placebo-controlled, blinded study of healthy recreational athletes receiving GH, GH with concurrent testosterone, or placebo, athletes receiving GH demonstrated:
• Increased lean body mass and decreased fat mass.
• Higher sprint capacity.
• Other parameters of athletic performance, including VO2max, strength, and power, did not change.
• Both studies make a critical point in that GH dosing in research settings may not reflect the potentially higher doses or more intensive regimens used in the performance-enhancing drugs subculture.
• For instance, one review suggested an average daily dose of 4 IU (international units) in abuse regimens. With a conversion rate of 3 IU/mg, an average hGH abuser may use as much as 6.67 times more hormone as a young adult, who receives a starting dose of 0.2 mg/d.
• Despite some seemingly conclusive benefits of GH replacement in deficient patients, GH supplementation to enhance physical performance in normal, healthy adults is a separate clinical question with unclear answers.
• It is unknown whether side effects of GH abuse, including cardiovascular pathology, carpal tunnel syndrome, neuropsychiatric complaints, and other symptoms seen in acromegaly, are more likely to manifest in these high-dose regimens.
• As such, there exists an ethical quandary of designing a research study to analyze the effects of GH abuse regimens.

Posologia media del GH

Effetti avversi di dosi sovrafisiologiche di GH.

Ritenzione i