Farmacologia

Introduzione

Mercoledì 6 marzo 2019 09:14

Qualsiasi responsabilità è prima di tutto dell'individuo, dell'atleta, ma anche di chi lo circonda che viene punito allo stesso modo. Quando parliamo di doping ci viene in mente quello che è successo alla nazionale russa che è stata squalificata per 3 anni dalla WADA; era un caso dell'atletica ma si è parlato di doping di Stato perché venivano manipolati i campioni fisiologici. Ora la Russia è stata reintegrata ma la WADA controlla tutti i campioni fisiologici.

Insieme alla farmacologia avanzano le tecniche analitiche per ritrovare sostanze dopanti, le sanzioni sono ora anche retroattive, vengono analizzati campioni vecchi e possono anche essere tolte medaglie di anni fa. Di casi di doping eclatante ce ne sono migliaia.

Tutti i farmaci trattati nascono a scopo terapeutico, vanno a curare una patologia, ma ne può essere fatto un uso improprio che ne dà un vantaggio per la prestazione ed un pericolo per la salute.

Il doping non riguarda solo atleti di alto livello, ma l'emergenza è anche sul doping a livello amatoriale.

Esame dell'Istituto italiano di tossicologia su persone che raggiungono il pronto soccorso per intossicazione: in molti è riscontrata l'epatite a causa di steroidi anabolizzanti. Il pericolo principale non è l'uso saltuario ma più o meno continuativo; questa tossicità epatica può arrivare anche al trapianto del fegato. Ogni ormone assunto crea una modificazione nell'organismo, un conto è sostituire un ormone non prodotto e un conto è iperprodurre uno che viene già prodotto.

• Ginecomastia: crescita nel seno maschile.
• Uso di testosterone nelle donne.
• Danni psicotici dovuti a sostanze stimolanti e narcotici, per il controllo del dolore.

Sostanze maggiormente utilizzate

Quando è stata fatta una statistica sulle sostanze maggiormente utilizzate abbiamo gli stimolanti di varia natura per la resistenza alla fatica. La caffeina non è inclusa tra la lista delle sostanze proibite ma in una di monitoraggio, anche per quest'anno; se si rileva un utilizzo spropositato di questo principio attivo rispetto alla media potrebbe essere inserita tra le sostanze proibite. Lo era fino al 2004, ma è stata tolta perché non ha lo stesso effetto su tutti, è difficile stabilire il quantitativo per cui può creare vantaggio o pericolo, è inserita anche negli integratori, è difficile da monitorare.

Dopo abbiamo gli amminoacidi e le proteine, l'integrazione non costituisce doping se non contiene sostanze proibite, alcuni tipi di sport la richiedono, dove serve un accrescimento muscolare; dopo abbiamo gli steroidi anabolizzanti; infine abbiamo i dimagranti, che riducono il peso corporeo a causa di sostanze attive farmacologicamente non dichiarate in etichetta.

Doping e normativa

Doping: legge 14/12/2000. Il doping è la somministrazione o assunzione di farmaci o sostanze farmacologicamente o biologicamente attive, la somministrazione o sottoposizione a pratiche mediche, aumento ematocrito = trasfusione del sangue, non giustificate da condizioni patologiche. Un atleta asmatico verrà messo nelle condizioni di poter partecipare pur assumendo farmaci, idonee a modificare le condizioni psicofisiche o biologiche al fine di alterare le prestazioni agonistiche degli atleti.

Equiparate al doping ci sono le sostanze che possono alterare l'analisi biologica dei campioni, urine e sangue; il capello è usato solo come prova in alcuni casi in tribunale, il quale mantiene più a lungo la concentrazione del farmaco.

Per l'assunzione di qualsiasi sostanza bisogna fare un rapporto rischio/beneficio. Se l'organismo al quale il farmaco viene sottoposto non ha quella patologia mi devo aspettare effetti diversi. Un farmaco è sicuro se, a fronte di un effetto terapeutico ben evidente, ha effetti collaterali molto scarsi; un farmaco è sicuro se alla dose a cui è efficace, al 50%, è lontana da quella a cui provoca effetti collaterali, indice terapeutico: più è alto più sono lontane e meno è pericoloso.

Sondaggio in America nel 1997 ad atleti di vertice: se fossero disponibili ad assumere una sostanza dannosa che però ti porta a vincere, il 90% ha detto di sì e il 50% ha dichiarato di essere disposto a prenderla anche se portasse a morte in 5 anni.

Farmaci e medicinali

Farmaco = sostanza o prodotto utilizzato per modificare o esaminare, a scopo diagnostico, funzioni fisiologiche o stati patologici a beneficio del paziente.

Medicinale = forma farmaceutica adatta ad essere somministrata ad un paziente per fini terapeutici, preventivi e ?

I farmaci non hanno tutti la stessa natura, alcuni sono molecole inorganiche, sali minerali, alcuni sono molecole organiche, FANS, ma non sono solo molecole chimiche: ci sono anche farmaci biologici, testosterone, insulina, GH, EPO, e biotecnologici.

Farmaci biologici = sono delle macromolecole, costituite da proteine o glicoproteine ottenute da processi diversi dalla sintesi, utilizzando processi estrattivi da fonti biologiche.

Farmaci biotecnologici = sono sempre proteine o glicoproteine che hanno subito modifiche di varie entità. Insulina: prima di quella biotecnologica si usava quella dei cadaveri e quella suina con un amminoacido modificato perché diverso dal nostro. Il problema principale è la loro possibile immunogenicità, sono molto controllati perché potrebbero fungere da antigene e attivare il sistema immunitario.

Insulina, GH e EPO sono usati anche come doping. Il test antidoping deve riuscire a verificare che la molecola trovata sia quella introdotta e non quella endogena, sempre nuove tecniche, i campioni possono essere rianalizzati a distanza di anni. Per il testosterone viene guardato il rapporto testosterone/epitestosterone che dovrebbe essere 1:1 ma in atleti dopati arriva anche a 6:1.

Integratori: alcuni sono garantiti doping free, altri non sono garantiti e l'atleta li assume a suo rischio e pericolo; l'integratore è un prodotto alimentare che deve integrare la comune dieta, l'atleta deve almeno controllare che nell'etichetta non ci siano sostanze proibite.

Fitoterapici: sostanza di origine vegetale, diverso da innocuo, sono ufficialmente approvati dall'AIFA, sono venduti in farmacia con o senza prescrizione ma hanno attività farmacologicamente attiva in tutti i sensi, la penicillina è di origine vegetale.

Medicinali omeopatici: ottenuti a partire da sostanze definite materiali di partenza, è una diluizione che si fonda sulla memoria dell'organismo, i re che prendevano il veleno tutti i giorni per immunizzarsi ad esso, non hanno ricevuto nessuna valutazione del prodotto e nessuno studio ne dimostra l'efficacia.

Farmacodinamica e farmacocinetica

I farmaci nel nostro organismo interagiscono con i nostri recettori. La branca della farmacologia che si occupa di come agisce il farmaco sul nostro organismo è la farmacodinamica, che è complementare alla farmacocinetica, cioè cosa fa il nostro organismo al farmaco una volta che l'abbiamo assunto; entrambe sono necessarie per capire le relazioni farmaco/organismo.

La farmacocinetica consta di 4 elementi: ADME, assorbimento, distribuzione, biotrasformazione, eliminazione, e ci dà un'idea di quello che ritroveremo nelle urine. Uno dei farmaci che tratteremo è la codeina, un antitussivo che inibisce la tosse a livello centrale; nel nostro organismo viene trasformata in parte in morfina, antidolorifico, narcotico. Se l'analisi antidoping trova morfina nelle urine si accende un allarme ma se troviamo sia codeina che morfina sappiamo che è stata assunta la prima e, se è stata presa per un reale uso farmacologico, i valori di morfina non supereranno mai il livello sopra il quale è proibita, mai esito avverso.

Un atleta, in caso di esito avverso, se è consapevole di non aver assunto concentrazioni superiori a quelle proibite, può richiedere uno studio di farmacocinetica: assumerò quel farmaco e sulle mie urine verrà fatta l'analisi. Può essere che il mio organismo abbia concentrazioni più alte endogene.

Assorbimento e vie di somministrazione

Assorbimento: affinché un farmaco possa essere assorbito deve essere somministrato per la corretta via. Per ottenere effetti locali utilizziamo una via topica, per ottenere una risposta sistemica abbiamo la via orale, sublinguale, rettale, inalatoria e le vie parenterali, che richiedono un mezzo: sottocutanea, intramuscolare, endovenosa e intracavitaria, dentro il cervello.

1. Via orale: è una delle vie più sicure che più vanno incontro alla compliance del paziente, più benvoluta, ma lungo passaggio del farmaco attraverso diverse condizioni fisiologiche, fino all'intestino dove viene assorbito. Passa attraverso diversi livelli di pH, a livello della saliva e dello stomaco pH acido; non tutti i farmaci hanno le caratteristiche per poter passare inalterati dal pH acido, dobbiamo quindi o proteggerli affinché il principio attivo venga rilasciato successivamente o cambiare metodo di somministrazione. I farmaci biotecnologici non possono essere somministrati per questa via. Un farmaco assunto per via orale sicuramente arriverà subito al fegato, principale farmacometabolizzante, con due fasi: metabolismo di fase 1 di bioattivazione, la molecola viene resa più attiva, e di fase 2, coniugazione con enzimi favorenti la farmaco-eliminazione, piccole dimensioni eliminate con l'urina e di grandi dimensioni con la bile e le feci. Intestino: maggiore assorbimento, attraverso la circolazione dalla vena porta poi al fegato. I vantaggi sono che la via orale è molto pratica e ben accettata, è economica, non richiede dispositivi, ed è molto sicura; in caso di sovradosaggio posso agire, inducendo il vomito, lavanda gastrica, inserire in via venosa un antagonista. Svantaggi: biodisponibilità, quantità attiva, non sempre elevata, se viene degradata dal pH acido non arriverà mai la biodisponibilità necessaria; il paziente deve essere vigile e cosciente, il farmaco deve essere palatabile, un sapore che ne permetta l'assunzione. Ci sono poi fattori che possono modificarne l'assorbimento, possono dipendere dal farmaco: tempo di disintegrazione e di solubilizzazione della forma farmaceutica solida, la presenza di eccipienti, il coefficiente di ripartizione, pKa o interazioni con altri farmaci; poi ci sono fattori dipendenti dal paziente: pH endoluminale, dipende molto da se abbiamo mangiato o no, presenza di cibo, malattie gastroenteriche, attività farmacometabolizzante di enzimi della mucosa, del fegato e della flora. Curva sulla disponibilità, biodisponibilità, per via orale del farmaco, la fa disegnare all'orale: con la farmacodisposizione inizia anche l'eliminazione del farmaco, in ascissa abbiamo le ore dopo l'assunzione e in ordinata la concentrazione. Se per me è necessario mantenere la concentrazione di un farmaco per avere l'effetto dovrò proseguire somministrazioni continue del farmaco basate sull'emivita, tempo necessario a ridurre la concentrazione del 50%.
2. Via sublinguale: la zona sublinguale è fortemente irrorata dai capillari, assorbimento più veloce, il farmaco va direttamente nella vena cava superiore evitando l'effetto di primo passaggio, quello del fegato; vantaggi: evitano il primo passaggio, evitano l'esposizione all'acido…
3. Via rettale: la circolazione del retto per 1/3 va alla cava inferiore e per 2/3 alla porta, in parte viene evitato il primo passaggio. I vantaggi sono che se ha nausea non può essere somministrato per via orale, rapido effetto sistemico senza interferenza con il cibo, ridotto primo passaggio; svantaggi: possibile espulsione, scarsa tolleranza…

Vie parenterali, necessitano di mezzi e spesso personale qualificato.

4. Via endovenosa: arriva subito la concentrazione critica per l'effetto terapeutico ma è necessario un accurato controllo della posologia, dose; mi consente di mantenere concentrazioni ematiche costanti, flebo, ci consente la somministrazione di farmaci che verrebbero distrutti per altre vie. È anche la più pericolosa, il sovradosaggio è impossibile da eliminare in tempi utili, serve personale specializzato, curva diversa da quella orale, la fa disegnare e chiede le differenze; vantaggi: no primo passaggio, somministrazione di farmaci impossibile per altre vie; svantaggi: rischio di infezioni, rischio di emolisi, spesso somministrazioni lente, rischioso il sovradosaggio.
5. Intramuscolare: ci sono diverse possibilità: deltoide, gluteo, ventrale, rectus femoris, è una delle vie di somministrazione privilegiata, viene iniettato dove noi vorremmo svolgesse la propria azione e spesso ci sono preparazioni a lento dosaggio così permane più a lungo; vantaggi e svantaggi in comune con la sottocutanea.
6. Via inalatoria: privilegiata per soggetti asmatici, raggiunge direttamente il luogo dove abbiamo l'infiammazione o la broncodilatazione, è una via sistemica ma permette il raggiungimento di alcuni distretti in via privilegiata.
7. Cute: effetto topico per via transdermica, la cute è il primo mezzo di difesa per agenti esterni ma anche utile per l'assorbimento; il fegato non è l'unico che può farmacometabolizzare, anche il rene, il polmone e la cute; si possono avere pomate o unguenti o sistemi transdermici, cerotti, che rilasciano il farmaco per un tempo prolungato nel nostro organismo.

Biotrasformazione ed eliminazione

La maggior parte dei farmaci vengono eliminati per biotrasformazione e/o escrezione nelle urine e nella bile; biotrasformazione in 2 fasi:

• Fase 1, vengono attaccati enzimi reattivi: OH e NH₂, spesso a carico di una famiglia di enzimi che sono quelli del citocromo P450 che spesso è responsabile anche delle differenze interindividuali. A parità dello stesso farmaco assunto possiamo avere effetti differenti, ad esempio assunzione di etanolo, alcol, viene metabolizzato in acetaldeide, tossico, ed acetato, la forma detossificata; in soggetti caucasici viene metabolizzato in modo diverso dai soggetti asiatici che sono più soggetti agli effetti tossici, veloce processo di trasformazione in quello tossico e lento processo di detossificazione. L'obiettivo è di renderlo un substrato più appetibile per la fase due.
• Fase 2 fondamentale per la detossificazione dei farmaci, il soggetto ideale è il giovane adulto, il bambino è un soggetto a rischio, mancano alcuni enzimi per la fase due, potrebbe andare incontro alla sindrome di Reye. Il paracetamolo è già attivo, richiede solo la fase 2 per essere eliminato ma se viene somministrato in sovradosaggio o con una molecola in caso di aumentare il nostro metabolismo, un induttore enzimatico, etanolo, perché diventa una benzochinone imina che è tossica e reattiva, necrosi epatica, e necessita di una seconda fase 2 per essere eliminata.

Distribuzione del farmaco, eliminazione attraverso la sudorazione, latte materno, controindicazioni per alcuni farmaci per donne incinte o che allattano, la bile e le urine.

Doping negli atleti

Differenze nell'assunzione di farmaci tra atleti malati e sani: nessun atleta malato può essere escluso dalle competizioni, può assumere farmaci, il problema è se lo assume uno sano, abuso farmacologico o doping. Una volta il doping erano le bevande utilizzate per stordire le vittime di stupro, le danze con sostanze stupefacenti fumate e per le droghe usate per alterare le prestazioni dei cavalli.

Principali cause del doping, i motori che muovono la macchina del doping:

• Febbre da record.
• Paura di perdere, molte sostanze attive sulla sfera emotiva.
• Esagerato bisogno di vincere.
• Professionismo.
• Fattori economici.

I motivi per cui un atleta potrebbe decidere di fare uso di doping sono:

• Incremento massa corporea, steroidi.
• Cambiamenti nei parametri ponderali, negli sport con categorie di peso, per farmi entrare nella categoria con peso minore, uso di diuretici; o sport dove la definizione muscolare è utile.
• Attenuazione della fatica, stimolanti che aumentano la concentrazione o che riducono la sensazione dolorifica.
• Miglioramento delle capacità di concentrazione.
• Prevenzione dell'ansia.

Offrono un vantaggio prestativo di un soggetto rispetto ad un altro oltre ad andare incontro ad un rischio tossicologico. I principali problemi innescati dal doping sono il rischio tossicologico di natura giuridica e …

Il rischio tossicologico è dovuto dall'abuso di farmaci, chi li usa come doping non lo fa con le dosi terapeutiche ma a dosi superiori, rischiose; inoltre per un soggetto sano non ci sono indicazioni sull'uso di un farmaco non necessario.

L'uso di un farmaco è diverso dall'impiego terapeutico previsto, la dose di un farmaco è diversa da quella usata in terapia, la durata del trattamento è diversa da quella usata in terapia e non sappiamo i danni che possono provocare.

WADA, NADO e codice antidoping

L'organismo che a livello mondiale si occupa di doping è la WADA, che ha a livello nazionale organismi che operano a sua vece, da noi c'è la NADO insieme al CONI. Ha il compito di armonizzare le leggi antidoping in tutto il mondo organizzandosi con tutte le federazioni nazionali, il motivo dell'armonizzazione è quello per cui nasce il codice antidoping, 2015 ma è sotto revisione.

Oltre al codice c'è la lista delle sostanze proibite che ci permette di capire cosa rientra nel termine doping. La lista viene ripubblicata ogni gennaio di ogni anno ed entro il 31/01 di ogni gennaio diventa attuativa; alcune sostanze vengono dichiarate nella lista di monitoraggio ed ogni anno potrebbero passare in quella effettiva, caso del meldonio, Sharapova, che è diventato proibito quell'anno. Un atleta deve essere continuamente informato. Ovviamente la retroattività delle punizioni può essere applicata fino al momento in cui è stata dichiarata proibita quella sostanza, non prima: il meldonio è proibito dal 2016, gli anabolizzanti da sempre. A volte il contatto con la sostanza dopante non è intenzionale.

Noi abbiamo il Ministero della Salute, ha una legge stabilita e recentemente aggiornata, 14/12/2018 aggiornata dal