Farmaci per l'insufficienza cardiaca congestizia

Farmaci per l'insufficienza cardiaca congestizia

Si definisce congestizia in quanto si crea una congestione. L’edema periferico e la pressione venosa maggiore vengono spiegati sulla base dell'insufficiente gittata cardiaca. Se si riduce la gittata cardiaca, una parte del sangue rimane nei ventricoli e non viene espulsa. La conseguenza di questo fenomeno è che l'irrorazione sanguigna a livello dei tessuti e dei vasi sanguigni si riduce, portando a edema periferico = stasi dei liquidi plasmatici in periferia.

• Epatomegalia = aumento delle dimensioni del fegato
• Ascite = addome gonfio per la presenza del liquido ascitico (nel peritoneo)

In realtà, la pressione non cala perché si ha attivazione del sistema simpatico per una risposta barocettoriale. L'aumento della pressione non è capace di migliorare la perfusione perché si ha meno sangue. Si può avere un'insufficienza del cuore destro o sinistro. Nel caso del cuore destro, si riduce l'ossigenazione a livello dei vasi polmonari con:

• Ingrossamento delle vene giugulari perché intasate poiché non trovano spazio libero a livello del cuore
• Ritenzione idrica a livello dei vasi sanguigni degli arti

La pressione arteriosa dipende da due fattori: resistenze vascolari periferiche e gittata cardiaca. Quando c'è la gittata cardiaca, si ha la massima contrazione di entrambi i ventricoli (sia destro che sinistro) in modo tale che il sangue va o nel circolo polmonare o nel circolo sistemico.

Se c’è un rallentamento della gittata cardiaca, una parte del sangue rimane a livello ventricolare (destro, sinistro o entrambi) e va a creare una pressione a ritroso per la presenza di una parte di sangue. Se si ha una pressione retrograda a livello polmonare, si crea un’insufficienza respiratoria conseguente all'insufficiente irrorazione del sangue. Questa insufficiente ossigenazione dei polmoni crea un affanno respiratorio definito dispnea (e fiato corto) = sintomo importante di questa patologia.

Il post-carico è la pressione arteriosa delle arteriole, che sono diffuse e hanno una parete molto sottile che permette lo scambio a livello dei tessuti delle sostanze nutritive e tossiche derivate dal metabolismo. A livello delle arteriole si avrà un aumento della scarica simpatica che attiva la vasocostrizione per mantenere la pressione che determina lo scambio a livello dei capillari; quindi il post carico risulta aumentato (poiché è aumentata l'attività del simpatico). Tuttavia, pur attivando il simpatico, non si risolve il problema poiché rimane l'insufficiente gittata cardiaca con aumento pressorio vasale che si ripercuote anche sulle vene con un aumento della pressione.

Problemi durante sforzo fisico

Si hanno problemi quando è necessario un maggiore sforzo fisico, il che porta alla cronicità della malattia che spinge il paziente a rimanere seduto su una poltrona, in quanto il problema si verifica quando si fanno sforzi. Si tratta di una malattia complessa che comporta l'attivazione del sistema simpatico e del sistema renina-angiotensina-aldosterone. Sebbene non si risolva il problema, si ha vasocostrizione e la noradrenalina non riesce ad aumentare la gittata cardiaca perché i ventricoli sono stati danneggiati. La persistenza nel tempo provoca un danneggiamento per l'eccessiva produzione di catecolammine.

Aumenta il volume ventricolare, ma non la forza inotropa perché si forma del tessuto fibroso cicatriziale e man mano aumenta la stasi di sangue nel ventricolo. Accanto all'attività contrattile c'è l'attività elettrica del cuore. Il problema è capire che tipo di intervento clinico/terapeutico bisogna attuare nell'insufficienza cardiaca congestizia.

Diffusione dell'eccitamento nella massa cardiaca

Inizialmente, il cuore è a riposo e si ha il nodo del seno (atriale) dove è presente un gruppo di cellule specializzate nell'auto-depolarizzazione. L'attività elettrica generata arriva in 0,1 sec al nodo atrio-ventricolare, dove convergono le onde di depolarizzazione che hanno attraversato gli atri. Quando converge sul nodo atrio-ventricolare, si ha un rallentamento per permettere lo spostamento della depolarizzazione dagli atri ai ventricoli. In particolare, attraversa il fascio di His (che separa i due ventricoli) fino all'apice del cuore. Il setto si irrigidisce e diventa un sostegno per la contrazione ventricolare, in quanto la depolarizzazione si diffonde alle pareti ventricolari dei due ventricoli.

Fasi della depolarizzazione

Si parte da una ddp iniziale a riposo (misurando l'esterno e l'interno) di -80/90 mV. Poi si ha la fase 1, in cui si ha inversione della ddp che diventa +20 mV, dato dall'ingresso massiccio di Na all'interno della cellula che inverte la concentrazione dei cationi, data dai canali del sodio a rapida apertura. Contemporaneamente a questi canali del sodio si ha la fuoriuscita di K che raggiunge il plateau nella fase 2. Quindi la ddp potrebbe essere ancora maggiore se non si avesse l'apertura dei canali del K. La ddp rimane positiva poiché si aprono i canali del Ca²⁺ che determinano un'entrata di cationi mantenendo il potenziale attivo, positivo o comunque vicino allo zero.

Nella fase 3, si ha un efflusso maggiore di K (e si sono chiusi i canali del calcio). Nella fase 4, si ritorna alla ddp a riposo iniziale e le cellule cardiache si sono arricchite di sodio e potassio, ma si sono impoverite di potassio. Sono dunque necessari dei processi che vanno a ripristinare le condizioni iniziali, che permettono di assicurare la contrazione determinata dalla liberazione del calcio intracellulare.

Periodo refrattario

Il periodo refrattario è una fase durante la quale non si possono sovrapporre altri stimoli di depolarizzazione. Si deve distinguere tra periodo refrattario assoluto e periodo refrattario relativo. Nel periodo refrattario assoluto, non si può sovrapporre un altro stimolo, mentre nella fase di ripolarizzazione, se si applica uno stimolo più marcato, si è nella fase di periodo refrattario relativo e si può rideterminare un nuovo potenziale d'azione. Si possono creare degli stimoli di depolarizzazione aggiuntivi che possono portare ad aritmie.

Le cellule del nodo seno-atriale si auto-depolarizzano. Nella fase iniziale, c'è depolarizzazione ed apertura dei canali del Na⁺ che dura pochissimo poiché segue una più massiccia entrata di Ca²⁺. Successivamente, si ha un’elevata uscita di K⁺, caratteristica del tessuto auto-eccitabile. Ad un certo punto, si attiva il sistema parasimpatico (farmaci agonisti muscarinici) con conseguente rallentamento della frequenza cardiaca (= inclinazione maggiore che determina un rallentamento).

La legge di Frank-Starling

La legge di Frank-Starling (la legge del cuore) afferma che un distacco troppo elevato non si ha più sovrapposizione tra actina e miosina. Il tessuto cardiaco soggetto ad insufficienza cardiaca congestizia cambia il tessuto ventricolare e i miociti sono sostituiti da tessuto fibroso (tessuto amorfo di riempimento non funzionale). Questo tessuto fibroso aumenta il volume ventricolare, ma non corrisponde ad un aumento della contrazione poiché è presente del tessuto non funzionale che lo riempie di sangue ma non lo fa aumentare nella sua gittata. Diversamente avviene nel cuore di un atleta, dove aumenta il numero di miociti con conseguente aumento del volume e quindi aumento della gittata cardiaca.

Definizione delle abbreviazioni

• VTD = volume telediastolico – volume ventricolare alla fine della diastole (massimo riempimento ventricolare)
• VTS = volume telesistolico - volume di sangue che rimane nel ventricolo alla fine della sistole. Nell’insufficienza cardiaca congestizia, il VTS tende ad aumentare.
• SW = stroke work = lavoro cardiaco, ossia la pressione sanguigna moltiplicata per il volume sistolico.
• AL = after load = post carico, cioè la pressione arteriolare.
• PL = pre-load = pre carico, cioè il ritorno del sangue al cuore che può contribuire al lavoro cardiaco. Più sangue torna al cuore dal sistema venoso, maggiore sarà il lavoro cardiaco che deve essere sostenuto.

Il volume di gittata cardiaca è legato al lavoro cardiaco.

Ruolo del Ca²⁺ nella contrazione dei miociti

La troponina si suddivide in diverse subunità. Il sito della troponina è occupato e per liberarlo è necessario che actina e miosina si attacchino ad opera del calcio. Il calcio si lega alla troponina C modificando la conformazione, si stacca la troponina ed actina e miosina si possono legare.

In condizioni di riposo, la miosina è legata all’ATP, ma non può legarsi all’actina. Quindi il sarcomero è tutto rilasciato. Successivamente si ha idrolisi dell’ATP che diventa ADP permettendo la liberazione del ponte tra la miosina e l’actina. Questa liberazione produce energia necessaria allo scorrimento. Infine l’ATP ritorna a legarsi alla miosina bloccandola ed impedendo l’attacco dell’actina.

Il calcio può entrare all’interno dei miociti attraverso dei canali per il Ca²⁺ ed il calcio che entra a sua volta libera altro calcio presente nelle vescicole intra-citoplasmatiche. Finita la fase della contrazione muscolare il calcio deve essere portato fuori dalla cellula o sequestrato dal reticolo endoplasmatico poiché l’eccesso può portare all’attivazione di proteasi. Esiste una proteina Na⁺-Ca²⁺-exchange che si ancora alla membrana cellulare del miocita facendo entrare 3 Na⁺ e facendo uscire 1 Ca²⁺. La cellula risulta, però, arricchita di sodio e, grazie alla presenza di uno scambiatore Na⁺/K⁺-ATPasi, porta fuori sodio e recupera il potassio che si era perso.

Sulla membrana del reticolo sarcoplasmatico è presente una Ca²⁺-ATPasi o SERCA (enzima che consuma ATP per permettere l’entrata di calcio all’interno del reticolo sarcoplasmatico). Il calcio viene portato dentro trasformando l’ATP in ADP. È presente un’altra proteina, fosfolambano, che viene fosforilata e si stacca dalla SERCA per azione di una proteina chinasi A, innescando il processo di ingresso di calcio dentro il reticolo.

Quindi si ha un sistema che protegge la cellula dal calcio, ma nello stesso tempo fa capire quanto sia importante il calcio nella contrazione muscolare. Quando serve per la contrazione, il Ca²⁺ è libero, quando finisce la fase di contrazione...