Farmaci per il cuore

Lezione 49 - 19 maggio

• TERAPIA DELLO SCOMPENSO CARDIACO

Definizione più completa: scompenso cardiaco congestizio o insufficienza cardiaca

congestizia. È una situazione in cui c’è un’alterazione della funzione di pompa del cuore. Il

cuore non è in grado di assicurare l’irrorazione di tutti i tessuti secondo le loro esigenze

metaboliche. C’è un’incongruenza e scarto fra quello che i tessuti richiedono come sangue e

quello che la pompa cardiaca può garantire.

Definizione: una situazione fisiopatologica in cui una alterazione della funzione cardiaca è

responsabile dell’incapacità del cuore di pompare sangue ad una velocità commisurata con le

esigenze metaboliche dei tessuti.

Incapacità cronica del cuore di pompare sufficiente sangue in relazione alla richiesta dei

tessuti periferici. Esiste lo scompenso cardiaco dx e sx, non arriva abbastanza sangue ai

tessuti e la colpa è spesso del cuore.

Come si presenta un cuore in una persona che soffre di scompenso cardiaco: spessore della

parete dei ventricoli e degli atri. Come spesso accade in patologia, l’organismo cerca di

compensare un problema finendo per peggiorarlo e far andare in una situazione difficile il

paziente. Lo scompenso a scopo inizialmente di compensazione richiede cambiamenti nella

struttura del cuore, rimodellamento, dove il tessuto è cambiato per rispondere ma finisce

per peggiorare la situazione, come nell’asma.

Le cause possibili sono parecchie. Può esserci già stato un infarto del miocardio, un cuore

scompensato può essere frutto di grave ipertensione non curata, cardiopatie con problema

nelle valvole cardiache, cardiopatie congenite e cardiopatie congenite dilatative, in cui il

cuore diventa quasi sferico perchè ha perso la forma, poi c’è anche la possibilità che

l’arteriopatia coronarica sia una delle cause.

Lo scompenso cardiaco è una malattia importante e può essere rappresentata dal fenomeno

iceberg, per cui noi vediamo solo la punta ma la malattia evolve in senso cronico. Ci sono

più di 10 milioni di affetti in Europa. In Italia un milione di persone affette e un nuovo caso

ogni 1000 persone come incidenza, nel 30% dei casi oltre i 65 anni, spesso causa di

ospedalizzazioni e costo molto elevato.

I principali sintomi di avere una situazione in cui il cuore non ce la fa e può diventare

ipertrofico o dilatato sono importanti, quando la situazione è conclamata e le cose sono

andate oltre un certo limite abbiamo dispnea (indice anche del fatto che si sono accumulati

edemi nei polmoni), ritenzione idrica (cuore che non pompa e il sangue ristagna e ci sono

edemi in altri siti), affaticamento perchè il cuore non pompa e basta un piccolo sforzo in

fasi avanzate per avere grande affaticamento, in una fase molto avanzata anche a riposo.

Per capire quando e come intervenire si fanno delle stadiazioni della malattia.

Fase iniziale o classe I: sta abbastanza bene.

Classe II: lieve limitazione dell’attività fisica, stanno bene a riposo ma difficoltà respiratorie

e affaticamento, tachicardia durante l’attività fisica.

Classe III: notevole limitazione all’attività fisica. Benessere a riposo ma sintomi al minimo

sforzo fisico.

Classe IV: impossibilità di svolgere qualunque attività fisica senza dolore e sintomatologia

presente anche a riposo e peggiora durante l’attività fisica.

Inizialmente non abbiamo anomalie strutturali e funzionali ma poi comincia a succedere

qualcosa a livello cardiaco che può solo peggiorare.

Quelli che abbiamo descritto sono i sintomi all’inizio molto lievi ed il paradosso è che per

cercare di venire incontro alle esigenze dei tessuti periferici i meccanismi di adattamento

finiscono per produrre un rimodellamento cardiaco con ipertrofia miocardica, c’è anche

necrosi e apoptosi dei miociti, sostituiti dai fibroblasti. Il lavoro emodinamico del cuore

non va bene perchè avendo le pareti così inspessite c’è meno spazio per il riempimento di

atrio e ventricoli da sangue, sovraccarichi di pressione e non fa bene alla parete muscolare.

• Meccanismi neuro-ormonali di ipertrofia

È molto importante sia il controllo nervoso che ormonale dei parametri. Questo

rimodellamento fino all’ipertrofia che finirà per sfiancare il cuore e rendere la pompa meno

efficiente, è frutto di meccanismi di adattamento che richiamano in causa i meccanismi

fisiologici di controllo dell’emodinamica. Siccome il cuore pompa meno e comincia ad

inspessirsi perchè cerca di contrarsi di più, la prima cosa che succede ad esempio nel rene è

che l’arteriola afferente si accorge che la pressione arteriosa è più bassa ed arriva meno

sangue e da questo dipende tutto l’organismo quindi viene rilasciata più renina perchè si

interpreta il tutto come un problema di caduta della PA. Si attiva il sistema renina-

angiotensina-aldosterone ma anche i barocettori per i volumi ridotti di pressione e volume,

aumenta il tono simpatico vasomotore e poi ci sono altri ormoni implicati in questo

controllo come la vasopressina ed il sistema arginina-vasopressina.

Avremo vasocostrizione soprattuto dall’angiotensina II, aldosterone rilasciato con richiamo

di acqua e sodio, l’abbasamento della pressione però è risultato dell’inefficienza del cuore.

Questo se siamo sani è un meccanismo omeostatico, un po’ cade la pressione, si attivano i

sistemi e torniamo all’omeostasi. Se il cuore è in difficoltà ad irrorare i tessuti, i meccanismi

non tornano mai normali. Tutti questi stessi segnali sono quelli che dicono al cuore, che ha

gli stessi recettori per questi, di “organizzarsi” -> remodelling ed ipertrofia.

L’organismo percepisce una riduzione del volume di sangue e pressione circolante ed attiva i

sistemi, si recuperano liquidi ed acqua e c’è vasocostrizione oppure quando c’è insufficienza

cardiaca immaginiamo decremento della gittata cardiaca, attività adrenergica compensatoria

e attivazione del sistema renina angiotensina con gli eventi a valle.

Questo dal punto di vista della neurocardiofisiologia.

Meccanismi molecolari del rimodellamento (patologia):

• perdita di miociti (necrosi e apoptosi), non come nell’infarto in cui abbiamo

improvvisamente occlusione di un ramo dell’arteria coronarica e la zona

temporaneamente va in necrosi, qui abbiamo un continuare della problematica perchè un

cuore che non può irrorare fa fatica anche ad irrorare se stesso, perciò si ha attivazione

della matrice interstiziale e accumulo di collagene, si attivano i fibroblasti e quindi

contemporanea morte di fibrocellule muscolari cardiache, fibrosi, aumenta matrice

• Alterazioni nel rapporto eccitazione-contrazione, con modificazione di flussi

intracellulari del calcio.

• Nello scompenso vengono trascritti geni nel cuore che codificano per proteine che sono

tipiche della vita embrionale: vengono espresse forme fetali di miosina che in un cuore

dopo la nascita non ci sono, cambia il programma genetico. Espressione forme alterate

delle proteine contrattili

• Alterazione produzione energetica di ATP del miocardio

• Riduzione espressione recettori beta 1 adrenergici e nelle fasi avanzate aumentano i beta

2, normalmente poco espressi.

OBIETTIVI DELLA TERAPIA:

Si può morire facilmente, il numero di persone che vengono ospedalizzate o muoiono è

impressionante. Quindi il minimo e non sufficiente che vogliamo è alleviare i sintomi di

affaticamento ed edemi, dopo di che rallentare la progressione della malattia ma soprattutto

favorire la sopravvivenza.

Favorire la sopravvivenza delle persone è così importante che le strategie di terapia sono

molto cambiate negli ultimi anni e c’è stata una rivoluzione.

Se dobbiamo descrivere dal punto di vista fisiopatologico, vogliamo ridurre il lavoro

cardiaco, la ritenzione idrosalina e soprattutto migliorare la capacità contrattile del cuore

Fino a poco tempo fa si lavorava praticamente solo sull’ultima, ma non toccando il

meccanismo ma usando i digitalici, oggi in fondo alla lista perchè c’è una mortalità associata.

Trattamento farmacologico dello scompenso cardiaco:

Diminuzione del pre carico: diuretici, ACE I

Diminuzione del postcarico: ACE I, sartani

Aumento forza di contrazione: beta bloccanti

Diminuzione della frequenza cardiaca: digossina e altri inotropi positivi

• FARMACI CARDIOTONICI o INOTROPI POSITIVI

Migliorano la contrazione del muscolo cardiaco, aumentandone così il rendimento.

[Non li citiamo per primi perchè sono i farmaci di prima scelta].

I glicosidi cardioattivi (digossina, digitossina) hanno un posto piccolissimo ormai, poi

inibitori delle fosfodiesterasi (amrinone, milrinone) e agonisti beta adrenergici

(dobutamina). Possono essere usati in pochi pazienti ma solo nelle fasi iniziali della malattia,

quando sopraggiunge l’ipertrofia non servono più.

DIGITALICI

È noto che qualunque molecola che appartiene a questa classe ha insita attraverso un

meccanismo un’attività inotropa positiva, ma hanno anche un’attività dromotropa negativa

e quindi rallentano la velocità di conduzione atrioventricolare.

Il target recettoriale per i digitalici è la pompa sodio potassio ATPasi, cruciale per la

contrattilità cardiaca perchè serve che il calcio entri attraverso i canali voltaggio dipendenti,

poi che riempia il reticolo sarcoplasmatico e si abbia rilascio di calcio libero che fa scorrere

tra di loro le fibrille. Però dobbiamo ripristinare la situazione del calcio intracellulare e

abbiamo bisogno dello scambiatore sodio calcio, che fa uscire calcio ma a spese del sodio e

poi dobbiamo ripristinare il bilancio del sodio e abbiamo la sodio potassio ATPasi dove si

legano i digitalici.

Dando un digitalici stiamo inibendo lo scambiatore sodio/potassio, aumenta la

concentrazione intracellulare del sodio e si modifica il gradiente attraverso la membrana e

ciò interferisce con la contrattilità.

Ci sono diverse molecole, solo alcune ancora disponibili come la digossina e metildigossina.

Ci sono differenze farmacocinetiche tra le due.

I glicosidi cardioattivi danno molte reazioni avverse. Nonostante sia chiaro il meccanismo, è

molto grossolano quello di causare tutti questi effetti che hanno a loro volta una cascata di

eventi. Il problema è che la finestra terapeutica dei digitalici è bassissima, con eventi avversi

molto problematici. Prendo il farmaco in una situazione che riguarda il cuore e può dare

grandi problematiche funzionali nel paziente e indurre la morte e tra le reazioni avverse

principali ci sono reazioni sul cuore, che è già alterato, eccessiva bradicardia associata all’uso

dei digitalici e vere aritmie associate all’uso dei digitalici quindi abbiamo scombinato tutto

nella muscolare cardaica e nelle pacemaker.

Più effetti GI, nausea e vomito, diarrea. + allucinazioni, sonnolenza, cefalea, astenia, disturbi

della visione. In più nel gioco degli elettroliti che si scombinano possiamo avere squilibri

elettrolitici con ipopotassiemia, rilevante per l’innesco di aritmie.

Hanno una finestra terapeutica strettissima (0,8-2,0 ng/ml), ci preoccupano le aritmie così

gravi da causare la morte e bisognava continuamente monitorare la concentrazione

plasmatica del farmaco.

Ogni 100000 pazienti in terapia con digossina si calcolano 500 ricoveri per intossicazioni

gravi con una mortalità del 3%. È chiaro che sono in fondo alla lista.

Altri farmaci inotropi:

Non appartenenti ad una famiglia come i digitalici.

Non lavorano sulla pompa e sui canali ionici che a cascata risentono del fatto se si sta

bloccando la pompa, ma su altri meccanismi che però si possono far convergere perchè

aumentano l’cAMP intracellulare. Sono i beta1 agonisti (dopamina, dobutamina) e inibitori

delle fosfodiesterasi.

Tra tutti i farmaci beta agonisti (GPCR tutti accoppiati alla galfa s), l’unico che ha un

significato nello scompenso cardiaco che è davvero utilizzabile perchè può dare benefici nei

pazienti è la dobutamina e non la noradrenalina, adrenalina e dopamina, perchè la

dobutamina è fra tutti i simpaticomimetici l’unico che possiamo considerare beta1 selettiva

anche se non in senso assoluto. L’adrenalina agisce su tutti i recettori, anche se la

noreprinefina è meno attiva sul beta2 rispetto all’adrenalina, la dobutamina è l’unica che

attiva molto il beta1 e pochissimo l’alfa (porterebbe vasocostrizione periferica) e il beta2 (vie

respiratorie). È il farmaco che serve in questo caso ed è considerato il farmaco che per

questo suo profilo può portare più beneficio in alcuni pazienti dove il problema è quello che

ci stiamo accorgendo che abbiamo bisogno di favorire la contrattilità, è l’unico che è usato

nello scompenso cardiaco congestizio.

Inibitori delle fosfodiesterasi: i primi risalgono a più di mezzo secolo fa. Il