Antiaritmici-farmaci per l'insufficienza cardiaca

Insufficienza cardiaca congestizia (scompenso cardiaco congestizio)

È una patologia in cui si ha una compromissione della contrattilità cardiaca (diminuzione GC) tale da non permettere al cuore di pompare il sangue a sufficienza nei tessuti.

Ciò comporta l’attivazione di meccanismi di compenso (SRAA e risposta simpatica) per assicurare la perfusione negli organi vitali; in cronico questi meccanismi di compenso:

• Aumentano le RP riducendo ulteriormente la perfusione tissutale.
• Determinano rimodellamento cardiaco: stimolano fibrosi ed ipertrofia cardiaca.

Sintomi: respiro affannoso, affaticamento, congestione polmonare.

Terapia farmacologica IC

Usiamo: ACE-inibitori, Sartani, Antagonisti, Antagonisti dell’aldosterone. In associazione a questi F, per controllare i segni-sintomi (congestione polmonare, edema periferico, flutter atriale ed angina) si possono usare: Diuretici, Nitroderivati, Antiaritmici.

Inoltre possiamo usare: Anticoagulanti orali in pz con fibrillazione atriale e Antiaggreganti piastrinici in pz con concomitanti coronaropatie.

Si usano farmaci che determinino un effetto:

• Inotropo positivo: aumenta l’intensità e l’efficacia delle contrazioni cardiache mediante aumento del Ca. Il F ideale dovrebbe causare un aumento della contrattilità con un costo energetico moderato, determinare un effetto di lunga durata senza fenomeni di tolleranza.
• Cronotropo e Dromotropo negativo.
• Azione diuretica: riducono la volemia riducendo così il lavoro cardiaco (effetto secondario).

F non raccomandati nello SC

• I Ca-antagonisti non diidropiridinici: potrebbero peggiorare lo SC a causa del loro effetto inotropo negativo.
• FANS: peggiorano la ritenzione idrosalina legata all’attivazione del SRAA.

Diuretici dell’ansa

Diuretici dell’ansa (Furosemide, Bumetanide e Torasemide): trattano l’edema (ritenzione Na ed acqua) perché diminuiscono la volemia con conseguente riduzione del precarico.

Utile associazione con diuretici tiazidici nei pz che non rispondono alla sola terapia con i diuretici dell’ansa. In caso di ipokaliemia dovuta alla terapia associare diuretico risparmiatore di K, oppure aumentare l’assunzione di K per via os-ev.

Associazione con antagonisti dei recettori adenosinici A: l’adenosina è secreta dalla macula densa nell’arteriola renale in risposta all’aumento della secrezione di Na e Cl ed agisce aumentando il riassorbimento di Na (aumento volemia: vasocostrizione arteriolare).

Nitroderivati

Nitroderivati: diminuiscono il precarico. La tachifilassi è un problema ma il co-trattamento con idralazina può diminuirla mediante un effetto antiossidante esercitato dall’idralazina.

• Orali: Nitroglicerina, Isosorbide dinitrato.
• Parenterali: Nitroprussiato, Nitroglicerina ed Idralazina. L’idralazina aumenta il flusso ematico renale → utilità nei pz con ICC e insufficienza renale che non tollerano gli ACE-inibitori. Da assumere 3-4 volte al gg (bassa compliance).

F che agiscono sul sistema RAA

F che agiscono sul sistema RAA: agiscono sull’attivazione riflessa del sistema RAA.

ACE inibitori (Captopril, Enalapril, Ramipril, Lisinopril, Quinapril), antagonisti AT1.

Antagonisti dell’aldosterone: ostacolano l’aumento della sintesi di aldosterone che causa ritenzione idrosalina. Sembra utile l’associazione Spironolattone–ACE inibitori.

Inibitori della renina: l’inibizione dell’ACE può non essere sufficiente per ridurre la disfunzione cardiovascolare indotta da ATII perché ci sono vie indipendenti dell’ACE che convertono ATI in ATII e perché ci può essere la soppressione del feedback negativo esercitato dall’ATII sulla secrezione di renina nel rene. Inoltre l’Aliskiren riduce i livelli di PNB, un biomarcatore neuro-umorale dell’ICC.

Antagonisti dei recettori della vasopressina: nell’IC si ha un’eccessiva produzione di ADH. Il Tolvaptan, antagonista con elevata affinità per V2 è il più usato → diminuisce la p e ripristina le normali [Na].

Antagonisti adrenergici

Antagonisti adrenergici: meccanismo non del tutto chiaro: sicuramente riducono la frequenza di tachiaritmie; prevengono-ritardano la disfunzione contrattile del miocardio, inibendo i segnali proliferativi e riducendo l’apoptosi dei miociti.

Il Metoprololo (selettivo) ed il Carvedilolo (non selettivo): migliorano i sintomi e riducono la mortalità. Dosi usate molto basse ed è preferibile associare gli inibitori della fosfodiesterasi III che contrastano gli effetti negativi.

Glicosidi digitalici

Glicosidi digitalici. Sono costituiti da: β-metil-digossina.

Clinicamente si usano β-metil-digossina e digossina.

Zuccheri: pentosi o esosi. Importanti per la farmacocinetica; fanno aumentare l’idrosolubilità.

Aglicone: nucleo ciclopentanoperidrofenantrenico a cui è legato nel C17 un anello lattonico insaturo pentatomico (Cardenolidi) o esatomico (Bufadienolidi). Presentano in C14 un OH, che in alcuni è presente anche in C3 dove normalmente sono legati gli zuccheri. L’insaturazione dell’anello lattonico conferisce ad essi attività inotropa positiva; perciò la sua apertura determina inattività.

> è il numero di gruppi OH e > sarà l’idrosolubilità; perciò abbiamo glicosidi:

• Liposolubili: metildigossina e digitossina: assorbimento GI completo e veloce, L FP ed emivita alta, esteso metabolismo. Le metildigossina viene demetilata a digossina ed eliminata per via renale-biliare.
• Idrosolubili: digossina: buon ass GI (il cibo riduce la velocità di assorbimento), scarso metabolismo, < L FP, eliminazione renale, bassa emivita, elevato Vd ed accumulo soprattutto nel muscolo scheletrico. Ha un emivita tale da permettere un’unica somministrazione al gg.

Effetti

Inotropo positivo

Inotropo positivo: aumenta la forza di contrazione. Dovuto all’inibizione della pompa Na-K-ATPasi del sarcolemma con conseguente aumento della [Na] intracellulare. L’aumenta [Na] intracellulare riduce il gradiente transmembrana del Na che altera l’attività dello scambiatore Na-Ca con conseguente trasporto del Na fuori dalla cellula e Ca dentro la cellula. In questo modo aumenta la [Ca] intracellulare disponibile per il rilascio dal RS con conseguente effetto I+: aumento GC.

I farmaci digitalici legano soprattutto le isoforme α² e α³ della pompa Na⁺-K⁺ ATPasi e hanno un’affinità minore per l’isoforma α¹. Questo potrebbe far indurre che i digitalici hanno effetti a livello cardiaco e nervoso e non a livello renale. Tuttavia l’aumentata GC determina anche l’aumento della portata plasmatica renale che a sua volta determina un aumento della diuresi.

Cronotropo e dromotropo negativo

Cronotropo e dromotropo negativo: diminuzione rispettivamente della frequenza cardiaca e della velocità di conduzione. Il meccanismi d’azione è legato alla loro attività vagomimetica: aumentano il tono vagale e riducono il tono simpatico.

In generale l’attivazione del SNS è la conseguenza di una diminuzione della risposta baroriflessa ad una ridotta gittata cardiaca → i glicosidi aumentano la sensibilità dei barocettori della carotide alla variazione della p.

Grazie alla loro attività vagomimetica rallentano la v di conduzione nel nodo SA e AV (effetto dromotropo negativo) ed allungano il periodo refrattario nel nodo AV con conseguente blocco della conduzione (riduzione della frequenza con cui gli impulsi sono trasmessi ai ventricoli). In presenza di flutter atriale aumenta l’efficacia del blocco della conduzione; per cui la digitale potrebbe essere usata nelle tachicardie-flutter atriali.

Vasi

Vasi: nel pz sano inducono vasocostrizione (aumento Ca); nel pz scompensato inducono vasodilatazione → riduzione (dovuto al miglioramento della GC e alla riduzione tono simpatico riflesso:) edemi.

Diuresi

Diuresi: si ha diuresi (riduzione della volemia) mediante un meccanismo:

• Diretto: inibizione 2Na/2K-ATPasi: riduzione del riassorbimento di Na a livello tubulare → riduzione volemia.
• Indiretto: aumento perfusione renale (effetto emodinamico).

Indicazioni

Indicazioni: sono F con basso IT (monitorare ECG dopo 4h d