Trapianti, rigetto e alloreattività, cross-reattività

Trapianti

Definizione:

Il trapianto è la sostituzione di un organo o un tessuto di un individuo (ricevente) con un organo o tessuto omologo prelevato da un altro individuo (donatore).

Tipologie:

Esistono diversi tipi di trapianto:

Autotrapianto

• è il trapianto di organi o tessuti provenienti dallo stesso individuo (costituzionalmente solo di tessuti).

• Elimina il rischio di rigetto
• L'esigenza di farmaci immunosoppressori
• È un'opzione che si presenta nel caso di interventi programmati.

Grazie ai progressi delle tecniche di crioconservazione

è possibile il prelievo di cellule del feto di un eventuale autotrapianto

anche a grande distanza di tempo in presenza di patologie che lo rendano necessario.

Ne sono un esempio:

• La conservazione dei cordoni ombelicali oppure
• Il prelievo di cellule staminali embrionali

Isotrapianto (o trapianto singeneico)

• è il trapianto in cui il donatore e il ricevente sono geneticamente identici, come nel caso di 2 individui gemelli omozigoti.

Allotrapianto

• è il trapianto di organi o tessuti tra 2 diversi soggetti della stessa specie.

• Questo tipo di trapianto comporta:
• Il rischio di rigetto in quanto il SI può riconoscere come non-self gli organi o tessuti del donatore.

Xenotrapianto

• è il trapianto di organi tessuti o cellule tra individui di 2 specie diversa.

L'animale più studiato come donatore di organi è il suino

Il rischio di rigetto in questo tipo di trapianto è elevatissimo per cui stanno sviluppando animali geneticamente modificati per poter superare queste barriere.

TRAPIANTI

DEFINIZIONE:

Il Trapianto è la sostituzione di un organo o un tessuto di un individuo (ricevente) con un organo o tessuto omologo prelevato da un altro individuo (donatore).

TIPOLOGIE:

Esistono diversi tipi di Trapianto:

• AUTOTRAPIANTO
  • è il trapianto di organi o tessuti provenienti dallo stesso individuo (costituzionalmente solo di tessuti).
  • Elimina il rischio di rigetto
  • L'esigenza di farmaci immunosoppressori
  • È un'opzione che si presenta nel caso di interventi programmati.

Grazie ai progressi delle tecniche di crioconservazione

• è possibile il prelievo di cellule al fine di un eventuale Autotrapianto anche a grande distanza di tempo, in presenza di patologie che lo rendano necessario.

• Sono un esempio
  • la conservazione dei cordoni ombelicali oppure il prelievo di cellule staminali embrionali

• ISOTRAPIANTO (O TRAPIANTO SINGENICO)
  • è il trapianto in cui il donatore e il ricevente sono geneticamente identici, come nel caso di 2 individui gemelli omozigoti.

• ALLOTRAPIANTO
  • è il trapianto di organi o tessuti tra 2 diversi soggetti della stessa specie.
  • Questo tipo di trapianto comporta
    • il rischio di rigetto in quanto il SI PUÒ riconoscere come non-self gli organi o tessuti del donatore.

• XENOTRAPIANTO
  • è il trapianto di organi, tessuti, o cellule tra individui di 2 specie diversa.

L’animale più studiato come donatore di organi è il suino

• Il rischio di rigetto in questo tipo di trapianto è elevatissimo per cui si stanno sviluppando animali geneticamente modificati per poter superare eventuali barriere degli impianti.

Questo ha delle similitudini anatomiche con la specie umana.

• COMPATIBILITA' DONATORE-RICEVENTE:

Esistono diversi livelli di compatibilità nei trapianti di organi e tessuti:

• Il primo livello di compatibilità: riguarda il SISTEMA ABO.
  • L'incompatibilità nell'ambito del sistema ABO è responsabile del rigetto iperacuto dell'organo trapiantato.
• Il secondo livello di compatibilità: riguarda il SISTEMA HLA.
  • L'incompatibilità nell'ambito del sistema HLA determina il rigetto dell'organo o tessuto trapiantato.
• Il terzo livello di compatibilità: riguarda i SISTEMI MINORI ISTOCOMPATIBILITA' quali ad esempio:
  • SISTEMI ANTIGENICI HA ed HY
  • Gli antigeni minori di istocompatibilità hanno un minore peso nei trapianti di organi solidi, ma influenza in maniera determinante i trapianti di midollo osseo.

RIGETTO DEL TRAPIANTO

Il rigetto è il risultato della risposta immunitaria diretta contro l'organo trapiantato e causa un danno irreversibile all'organo stesso.

Esistono 3 tipi di rigetto:

1. RIGETTO IPERACUTO:
   • Si verifica immediatamente in seguito al trapianto, entro pochi minuti, o al massimo qualche ora.
   • Dipende da anticorpi preformati contro l'organo del donatore.
2. Ad esempio: ANTICORPI contro:
   • ANTIGENI HLA
   • ANTIGENI ABO del donatore (carboidrati espressi sulle cellule dell'organo trapiantato).
3. Prodotti nel ricevente prima del trapianto in alcuni casi: sono il risultato di:
   • TRAPIANTO PREGRESSO
   • TRASFUSIONI DI SANGUE
   • GRAVIDANZE DEL DONATORE

gli anticorpi preformati (del ricevente)

• si legano alle cellule dell'organo trapiantato
• ed attivano il complemento per via classica.

la formazione delle ANAFILOTOSSINE

• C3a
• C5a

determina:

• la degranulazione di basofili
• l'attivazione delle piastrine

Con conseguente:

• vasodilatazione
• chemiotassi dei neutrofili
• adesione delle piastrine albedo
• formazione di trombi

che in ultimo conducono

necrosi ischemica del tessuto

Ci sono alcuni aspetti importantissimi da determinare se i trapianti possono essere eseguiti o meno.Sono:

• compatibilità del sistema ABO
• compatibilità delle molecole HLA
• crossmatch pre-trapianto

Il TRAPIANTO DI RENE

• viene effettuato per compatibilità del SISTEMA ABO e sc0n5urando la presenza di ANTICORPI PREFORMATI nel caso in cui siano presenti queste anticorpi → si ha l'attivazione mediata dal complemento →
• danno endoteliale
• infiammazione
• trombosi

addiritura può verificarsi nell'arco di qualche minuto quando si fa l’anastomosi dei vasi

C’è il TRAPIANTO BIANCO → cioè praticamente la perdita completa di funzionalità dell'organo.

Il ruolo importante delle molecole HLA è stato studiato nei trapianti di rene sia con RENI donati da donatore vivente e soprattutto da donatore multi-organo (cioè cadavere).

• sono dei GRAFICI, in cui sono evidenziati i MISMATCH o MATCH, quindi la compatibilità per le molecole di prima e di seconda classe.

sono delle Curve di Kaplan Meier che valutano la sopravvivenza dell'organo trapiantato.

curve di sopravvivenza che viene usata per valutare la funzionalità dell’organo.

AD ESEMPIO: il paziente potrebbe anche morire ma il rene non funziona.

- nel caso in cui c'è la piena compatibilità  → LA SOPRAVVIVENZA è molto elevata

- Invece, se aumentano i MISMATCH tra         DONATORE         ↓       RICEVENTE  → LA SOPRAVVIVENZA si ribassa

considerando anche che questi pazienti fanno terapia immunosoppressiva a vita,da quando avviene il trapianto, per evitare chesi verifichi il rigetto acuto         cronico

Quindi, appunto, nel caso di rigetto iperacuto da trapianto di renesi effettua un CROSSMATCH pre-trapianto:

 - per cui non si fa il trapianto nel caso in cui  siano presenti degli ANTICORPI preformati.

  in questo caso viene valutato anche se i soggetti  sono più compatibili per il sistema HLA,  poiché questo comporterebbe → UNA MAGGIORE  sopravvivenza e dell'organo           trapiantato.

Questo è valido sia per nel trapianto di Rene          nel trapianto di Midollo osseo                → dove si instaura una GRAFT VERSUS                                        HOST DISEASEdi tipo acuto →         → di tipo cronicoentro i 100 giorni       dopo 100 giorni                              dal trapianto

2) RIGETTO ACUTO

→ si verifica settimane o mesi dopo il trapianto

ed è dovuto ad una classica reazione di ipersensibilità ritardata → mediata da linfociti

→ è il tipico rigetto che si verifica nei soggetti che ricevono un organo non completamente compatibile e/o che sono stati trattati con dosi insufficienti di farmaci immunosoppressori.

MECCANISMO:

• Il meccanismo prevede
• → Il riconoscimento delle molecole HLA espresse a livello dell'organo trapiantato con attivazione dei linfociti CD4 e CD8
• che vanno a determinare
• → Il danno del parenchima
• → Un'infiammazione di tipo interstiziale
• trombosi
• CD4 T_H → producono citochine che
• attivano
• → richiamano i macrofagi
• → con imponente risposta infiammatoria che danneggia l'organo trapiantato
• CD8 → legano le cellule bersaglio e ne causano la morte per apoptosi
• tramite l'interazione tra FAS e FASL

3) RIGETTO CRONICO

→ si verifica dopo anni dal trapianto

→ causato da una reazione di ipersensibilità

• → di tipo II
• → di tipo IV
• con il relativo coinvolgimento
• di linfociti T CD4 e CD8
• → B
• ANTICORPI
• → con la produzione di autoanticorpi
• → che mediano la citotossicità verso le cellule dell'organo trapiantato.

I MECCANISMI:

I responsabili del danno tissutale

sono gli stessi che si verificano → nel rigetto acuto

Ma inoltre, vi è la partecipazione degli autoanticorpi

che, a seguito della attivazione del complemento → contribuiscono a danneggiare l'organo trapiantato

Siccome il rigetto cronico è una tipica reazione di ipersensibilità di tipo ritardata, oltre ad essere attuati i linfociti CD4 e i CD8,

vengono attivati i macrofagi

che vanno a determinare l'ispessimento dell'organo trapiantato

→ con perdita di funzionalità

(Fibrosi)

Il tasso di sopravvivenza

in ambito medico vengono valutati in base alle curve di Kaplan-Meier

ovviamente è la compatibilità e l'uso di immunosoppressori sarà la sfida di sopravvivenza

Farmaci Immunosoppressori

• Irradiazione totale + Corticosteroidi
• Azatioprina
• Ciclosporina
• FK-506 / Mofetil Micofenolato, Immunoglobuline, mAB
• Anticorpi Anti-BCR Monoclonali
• Anti-recettore dell'IL-2 (TNF-α)
• Glucocorticoidi → sono sicuramente antiinfiammatori
• Rapamicina

Effetti Collaterali

Immunosoppressione

• infezioni da CMV
• tumore della pelle
• tumore cervice uterina
• sarcoma di Kaposi
• linfomi

• insufficienza renale
• irsutismo
• ipertensione
• iperlipidemia
• diabete mellito

Alloreattività

Come sappiamo, i linfociti riconoscono peptidi non self associati a molecole MHC self conosciute ne timpo durante i processi di selezione positiva.

L’esposizione a molecole MHC non-self espresse sulle cellule dell’organo trapiantato.

nel caso in cui il donatore non sia del tutto compatibile con il ricevente rappresenta una situazione artificiale ma di rilevanza clinica.

Definizione

Si chiama alloreattività la risposta immune che viene attivata dal riconoscimento di Ag della stessa specie (alloantigeni).

Manifestazioni cliniche

Sono:

• La Graft Versus Host Disease (GVHD) che costituisce una terribile complicanza del trapianto di midollo osseo
• Il rigetto dell’organo solido

I mediatori della risposta immune alloreattiva

sono i linfociti T CD4 e CD8 che riconoscono alloantigeni associati a molecole MHC di classe II e I rispettivamente e gli anticorpi.

Esistono 2 forme di alloreattività:

1. Alloreattività diretta le cellule dendritiche (del donatore) aderiscono presenti nei vasi linfatici dell’organo trapiantato

   esprimono sulla membrana peptidi del donatore (non self)

   associati alle molecole MHC di classe II del donatore (non self)

   interagiscono con i linfociti T del ricevente autonomi CD4 e CD8

Quindi nel meccanismo diretto, vi è un riconoscimento tra i TCR del ricevente con le molecole MHC del donatore.

Questo spiega il meccanismo di Alloreattività.

2) Alloreattività Indiretta

Le cellule dendritiche (del ricevente)

• Processano peptidi del donatore (non self)
• Li associano alle proprie molecole MHC di II classe (MHC self)
• Li presentano ai linfociti T del ricevente

Quindi nel meccanismo indiretto, le molecole MHC del donatore vengono processate come se fossero ag di natura proteica estranei riconosciuti dai linfociti del ricevente.

L'Alloreattività Diretta

...è un paradosso dell'immunologia

Poiché nel timo, i linfociti T sono stati selezionati particolarmente per riconoscere peptidi (non self) associati a molecole MHC self

Nel caso dell'alloreattività diretta, i linfociti T riconoscono peptidi non self associati a molecole MHC non self.

Questo non è il solo paradosso dell'alloreattività diretta.

• Linfociti in un individuo naive
• La frequenza dei linfociti T alloreattivi è molto elevata (1:1000)
• De riconoscano peptidi non self associati a molecole MHC non self.

Questi linfociti hanno: sia il fenotipo sia il riprogrammamento Funzione di cellule della memoria.

In realtà, non esiste un vero vero repertorio alloreattivo

• Pende non del non sfrutta una apposita selezione timica di linfociti T da parte dei peptidi self legati a molecole MHC non self.
• ...è dovuta a fenomeni di cross-reattività per cui i linfociti T CD4 e CD8 riconoscono peptidi non self legati a molecole MHC non self
• Con recettori specifici per peptidi non self associati a molecole MHC self