Tossicologia - parte 2

Effetti tossici strutturali e funzionali

Gli effetti tossici strutturali che sono degenerativi, la maggior parte dei quali sono cumulativi su base infiammatoria, quindi hanno conseguenze a lungo termine. Gli effetti tossici possono avere conseguenze estremamente gravi: se sono funzionali sono ad alto rischio di letalità (esempio infarto, aritmia, bradicardia).

Effetti tossici da esagerato effetto farmacologico

La più comune è la tossicità cardiovascolare primitiva che è dovuta a sovradosaggio di farmaci cardiovascolari. Questa è largamente prevedibile perché tutti i farmaci cardiovascolari agiscono su specifiche funzioni del cuore; quindi, è ovvio che se si prende un sovradosaggio, ad esempio, di un antiaritmico (farmaci digitalici) si può avere la tachicardia ventricolare letale.

Esempi

• β1-stimolanti: possono portare ad aritmie, aumento della frequenza cardiaca, ipertensione.
• β-antagonisti: possono causare insufficienza cardiaca con bradicardia.
• Glicosidi digitalici: possono portare ad aritmie, le più pericolose sono quelle ventricolari rispetto alle atriali.
• Antiaritmici: possono portare ad aritmie, insufficienza arteriosa periferica.
• Antianginosi: possono causare ipotensione posturale e flushing, tachicardia riflessa dei nitrati, ipotensione da calcio-antagonisti. Si ha sempre un’estensione del meccanismo farmacologico.

Farmaci che possono indurre cardiotossicità

Una tossicità cardiaca importante può portare al ritiro del farmaco dal mercato. Esempi di questi farmaci:

• Apomorfina nel morbo di Parkinson: può causare tachicardia.
• Clobutinolo: è stato ritirato nel 2007 per prolungamento del tratto QT.
• Ergotamina e metisergide: causano proliferazione di fibroblasti.
• Fenfluramina (anoressizzante): è stata ritirata nel ’97, causa proliferazione di fibroblasti.
• Pergolide: ritirata nel 2007, causa proliferazione di fibroblasti.
• Eritropoietina: per anemia aumenta la viscosità vascolare.

Quindi se una categoria di farmaci è associata a una criticità di meccanismo di tossicità il paziente dovrebbe essere seguito con attenzione per il controllo della funzione di organo. Tra le conseguenze di questi farmaci si arriva addirittura al danno mitocondriale, quindi all’alterazione del meccanismo energetico. Uno dei meccanismi più comuni è la proliferazione di fibroblasti. La produzione di fibroblasti è sempre una risposta adattativa e difensiva ad uno stimolo espositivo. Questi fibroblasti tendono a depositarsi a livello valvolare. Una valvola deve avere una certa elasticità per svolgere la sua funzione e con i fibroblasti perde la sua elasticità.

Caso di farmaci rimossi dal commercio è quello dei coxib (FANS). Infatti, farmaci come: Rofecoxib, Valdecoxib, Parecoxib e Lumiracoxib causavano epatossicità ed eventi tromboembolici, dovuti alla proliferazione di fibroblasti. Anche i corticosteroidi possono causare rischi tromboembolici. Alcuni sono stati ritirati entro 2 anni dall’immissione in commercio.

Altri farmaci con effetti cardiotossici da menzionare sono:

• Bifosfonati, sono farmaci importanti nel controllo della gestione della osteoporosi ma con altrettanti importanti rischi come la necrosi mandibolare o la fibrillazione atriale grave.
• Omeprazolo ed esomeprazolo, anche qui si ha un altissimo impiego terapeutico ma potrebbero creare degli effetti a livello cardiaco che possono portare all’arresto del cuore.
• Anestetici generali (alotano), esso oltre ad avere tossicità epatica, può portare all’inotropismo negativo e bradicardia.

Effetti tossici da interazione irreversibile di xenobiotici con molecole funzionali e strutturali

Cardiotossicità oncologica

La chemioterapia antitumorale, la quale non ha molte alternative terapeutiche, può causare cardiotossicità. I farmaci in questione sono le antracicline, i quali sono intercalanti al DNA, citotossici, agiscono per inibizione della topoisomerasi II e il loro meccanismo è riconducibile ad un’intensa genesi radicalica (forte stress ossidativo). Potrebbe perciò verificarsi una profonda necrosi del miocardio dovuto al forte stress ossidativo dai cicli di chemioterapia di antracicline.

La molecola a seguito del metabolismo ossidativo acquisisce elettroni e forma un intermedio chinonico, il quale può cedere la sua carica all’ossigeno molecolare, successivamente, genesi del radicale superossido e successiva genesi di perossido d’idrogeno (grazie al SuperOssido Dismutasi). Esso in presenza di ferro (molto presente nell’organo) porta alla formazione di una cascata radicalica continuativa. Ovviamente l’organo ha una capacità difensiva; quindi, non tutte le esposizioni portano ad un danno tangibile ma possono portare ad un danno subclinico che può conferire all’organo una caratteristica di vulnerabilità.

Effetti dello stress ossidativo: stunned myocardium (stress ossidativo minore, che non arriva alla necrosi, ma induce vulnerabilità) = miocita stordito può portare ad aritmie o per l’acquisizione di vulnerabilità dell’organo o per alterazioni a livello valvolare per accumulo di fibroblasti.

Effetti cardiotossici

Gli effetti cardiotossici possono esprimersi in tempi diversi. Di norma le situazioni acute danno subito il segnale clinico, sono evidenti e il più delle volte trattabili (reversibile), ma quando si ha un segnale subclinico che si accumula, il medico potrebbe non essere in grado di riconoscere il nesso causale, così sbagliando la diagnosi e la terapia. Per questo si deve monitorare attentamente il paziente in terapia con antracicline dal punto di vista cardiaco.

• Tossicità acuta/Tossicità subacuta: In poche ore dall’infusione, è rara e benigna. Manifestazioni minori reversibili, oppure rarissimi eventi gravi. La sua incidenza può essere ridotta rallentando la velocità di infusione.
• Tossicità cronica: Si presenta entro un anno dal trattamento, rappresentando la forma di più frequente riscontro. In pazienti trattati con antracicline, il 98% dei casi di cardiotossicità risulta essere di questo tipo. Cardiomiopatia con disfunzione VS (+/- sintomi). Rende il miocardio estremamente più sensibile.
• Ancor più pericolosa è la cardiotossicità tardiva, fino a 10 anni dopo il trattamento, e si manifesta con uno scompenso cardiaco progressivo refrattario alle terapie (elevata mortalità). Quando si ha l’esordio clinico, il cuore ha già esaurito le sue risorse adattative, quindi il danno è irreversibile. Si ha un danno irreversibile sia dei miociti adulti che quelli giovani.

Ci sono dei fattori di rischio riconosciuti che permettono di evitare la suddetta situazione:

• Dose cumulativa, più cicli di antracicline il soggetto subisce, maggiore è il rischio (tempo e dose-dipendente).
• Somministrazione rapida.
• Il sesso femminile, le donne hanno sistemi antiossidanti meno efficaci e meno resistenti alla tossicità d’organo.
• Età: anziani (per declino) e bambini (sotto 4 anni, ancora in corso lo sviluppo dell’organo) sono soggetti a rischio.
• Cardiopatia preesistente, una pregressa vulnerabilità aumenta il fattore di rischio.
• Chemioterapia concomitante ad altri agenti con effetti analoghi (alchilanti).
• Radioterapia sul mediastino causa un doppio stress ossidativo perché agisce formando radicali liberi nella zona.

La cardiotossicità è propria degli antimetaboliti, degli antialchilanti e dei citotossici, ma è anche associata a tutta una categoria di anticorpi monoclonali, come ad esempio gli inibitori HER2 (Trastuzumab). Essi però hanno effetti cardiotossici diversi dal punto di vista meccanicistico.

La situazione diventa pericolosa se il trastuzumab viene usato dopo le antracicline, la progressione nel caso di questa terapia sarà uguale a quella dovuta all’antraciclina, l’effetto è sempre cumulativo.

Danni al miocardio causati da altre sostanze

• Cadmio (esposizione ambientale): Diminuzione della forza contrattile con blocco del flusso di calcio per competizione e inibizione della conduzione del NAV (nodo atrio-ventricolare).
• Cobalto (esposizione occupazionale): Danno del metabolismo energetico (es. in caso di alcolismo cronico l’esposizione è peggiore perché c’è malnutrizione).
• Arsenico (triossido): Arresto cardiaco.
• Arsina: Ampliamento dei ventricoli.
• Piombo: Azione primaria sui vasi coronarici con angina pectoris saturnina (comparto coronarico).
• Alcool etilico: Si parla di etilismo cronico che causa cardiomiopatia (1%), diminuzione della forza contrattile.

Tossicità per effetti mediati dal sistema immunitario

Le reazioni di ipersensibilità a farmaci, tra cui gli ipertensivi, l'aspirina, le sulfonamidi e la penicillina, possono manifestarsi con basse incidenze ma rappresentano una forma di tossicità mediata dal sistema immunitario.

Danni alle coronarie ed altri vasi

I danni alle coronarie e ad altri vasi sono raramente conseguenti a danni acuti, principalmente associati a situazioni croniche come la sclerosi arterio-coronarica. Alcuni agenti, come il solfuro di carbonio, possono portare a cardiopatie sclerotiche e alterazioni nel metabolismo del colesterolo. Il monossido di carbonio può ridurre l'apporto di ossigeno al miocardio, causando necrosi cardiaca, mentre il fumo di sigaretta è correlato a eventi arteriosclerotici dovuti alla perossidazione lipidica e all'aumento dell'emoglobina carbonizzata nel sangue, che può anch'esso portare a necrosi del miocardio. La diminuzione dell'ossigeno, influenzata dalla nicotina, può aumentare la pressione e la frequenza cardiaca. D'altra parte, la durezza dell'acqua mostra una relazione inversa con gli effetti sclerotici sulle coronarie.

Tossicità a livello del sistema immunitario

Il sistema immunitario si occupa della difesa dell’organismo da agenti potenzialmente dannosi e da tipi cellulari anomali e del mantenimento del controllo omeostatico. Il sistema immunitario è il sistema più complesso dell’organismo. La tossicità a livello del sistema immunitario non è dose-dipendente: ogni soggetto ha una competenza immunologica diversa. La reattività immunologica è inseparabile dalla stimolazione antigenica. Si ha competenza innata ed un’altra acquisita durante la vita, in base a stimoli ed esperienze espositive che ne determinano lo sviluppo.

Oltre alla componente umorale, il sistema immunitario presenta anche una componente cellulare altamente specializzata: il sistema immunitario è caratterizzato da una notevole varietà di tipi cellulari, tutti derivanti da una cellula staminale totipotente, che evolve in pluripotente. Da quest’ultima maturano le 2 componenti (linfoide e amiloide) maggiore è la diversità cellulare, maggiore è la possibilità d’interazione dei tossici con l’organismo). Gli effetti possono essere sommersi senza l’evidenza clinica: quest’ultima appare quando si ha una forte immunosoppressione. Gli effetti possono rimanere sommersi, avendo una minore risposta immunologica che concorre poi a realizzare la condizione di vulnerabilità.

Immunità naturale

• Suscettibilità ereditaria (l’immunità innata è su base ereditaria).
• Risposta infiammatoria vascolare: ipertermia e formazione di essudato.
• Sistema del complemento.
• Fagocitosi.
• PH acido dello stomaco.
• Microflora intestinale.

L’immunità innata non ha bisogno di una pre-sensibilizzazione per evocare la risposta: è una risposta aspecifica, costituita da leucociti polimorfonucleati e da macrofagi.

L’immunità acquisita comporta la risposta adattiva a stimoli antigenici esterni, con l’acquisizione di una memoria immunologica e la riproduzione di anticorpi per un’esposizione successiva: richiede sensibilizzazione. L’immunità acquisita richiede stimolazione esogena ed ha un alto grado di specificità: è costituita da macrofagi, linfociti B e linfociti T.

Nasciamo con un sistema immunitario che deve ancora acquisire le sue funzioni: es. il timo acquisisce la sua piena funzionalità durante la pubertà. I componenti del sistema immunitario vengono continuamente rinnovati e la risposta immunologica è un delicato equilibrio tra la soglia di attivazione, soglia di silenziamento e i meccanismi di regolazione. È un sistema complesso da valutare ed estremamente difficile affrontarlo anche a livello sperimentale (test di immunotossicità). Questo perché a parte le componenti cellulare ed umorale, ogni effetto dipende dalla soglia di attivazione, la quale è diversa da individuo a individuo.

Effetti e xenobiotici attivi sul sistema immunitario: si annoverano 4 diversi tipi di effetti: immunosoppressione (diossine), immuno-stimolazione (vaccini), autoimmunità (metildopa) e ipersensibilità (penicilline). L’effetto che interessa maggiormente è l’immunosoppressione, vista l’importanza del sistema nel mantenimento delle difese e dell’omeostasi. L’immunostimolazione non è un evento che rientra nell’immunotossicologia, perché viene sfruttata a livello terapeutico.

Fattori critici: vulnerabilità

L’identificazione dei fattori critici permette di prevedere restrizioni di utilizzo o maggiore sorveglianza verso soggetti vulnerabili.

• Bambini e anziani corrispondono alla fascia più debole dal punto di vista della tossicità del sistema immunitario: i bambini devono ancora acquisire l’immunità acquisita, mentre gli anziani sono caratterizzati dal declino delle funzioni.
• Le malattie autoimmuni sono più frequenti nelle donne; come nel caso della tiroide di Hashimoto, che vede una prevalenza di sesso femminile. Anche la celiachia o l’allergia al nichel, entrambe patologie autoimmuni, sono principalmente diffuse tra le donne a causa del ruolo predisponente degli estrogeni.
• La malnutrizione è la principale causa di immunosoppressione, diete sbagliate che portano ad assenza di micronutrienti, vitamine essenziali, che squilibrano la bilancia ossidativa.
• Stati di stress associato ad aumento di corticosteroidi hanno effetto negativo sull’immunità.

L’immunosoppressione può essere il risultato di un effetto su un target primario (organi linfoidi principali, che agiscono a livello di un tipo cellulare, che alterano la soglia di attivazione) o su target secondario (es. con target primario che è il sistema neuro-endocrino). Vi sono molti fattori legati all’ospite, allo stile di vita e si hanno anche molte terapie che impattano sul sistema immunitario. Si devono tenere in considerazione anche gli effetti legati alla sostanza.

Immunosoppressione = alterazioni, in qualsiasi componente del sistema immunitario, che risultano in una riduzione della funzionalità immunitaria, che può portare ad una ridotta resistenza alle infezioni e ad una maggiore incidenza di alcune forme tumorali. L’immunosoppressione si divide in:

• Primaria: Può essere genetica o congenita; può colpire sia i componenti specifici che non specifici del sistema immunitario; è caratterizzata da un’alterazione nella resistenza ai vari geni infettivi, non associata ad esposizione.
• Secondaria: Deriva da diverse possibili cause, come il cancro, alcune infezioni virali, malnutrizione, malattie renali, invecchiamento, farmaci e xenobiotici.

La maggior parte sono sostanze di origine ambientale (tranne gli agenti terapeutici e immunosoppressori, la cui attività è ricercata). Per l’esposizione nei confronti di alcune sostanze si possono fare delle scelte, ma per sostanze di origine ambientale, l’esposizione è inevitabile. Il sistema immunitario è quotidianamente bersagliato da sostanze, come gli idrocarburi policiclici aromatici (inquinamento zone urbane), pesticidi (in ambito soprattutto occupazionale), metalli (arsenico), formaldeide, fumo di sigaretta, gas ossidanti (ozono, anidride solforosa), micotossine, ormoni naturali e di sintesi, droghe d’abuso.

Diossine

Diossine: il riferimento della sostanza immuno-tossica è la famiglia delle diossine. Per indurre la cancerogenesi sono necessarie concentrazioni molto elevate di diossina, ma è più importante la probabilità di tossicità immunologica a causa.

Trattando le diossine, non si parla mai di un unico componente ma, si ritrovano in tutte le matrici (aria, acqua, suolo, alimenti) e si formano dopo ogni meccanismo di combustione, sia che essa sia spontanea che indotta dall’uomo. L’azzardo delle diossine viene espresso e quantificato in TEF (fattore di tossicità equivalente). TCDD rappresenta il capostipite della famiglia, al quale viene posto TEF uguale a 1 ed è la più potente tra le tossine; tutti gli altri congeneri presentano un valore di TEF inferiore, rapportato a quello della TCDD. La diossina è molto lipofila, infatti solo vivendo la normale vita espositiva, dunque mangiando, respirando, si assume diossina, che si accumula nei grassi corporei.

Si ha una linearità della quantità di diossina per chilogrammi di grasso in funzione dell’età. La diossina si accumula anche negli altri animali. Il problema della diossina non è solo l’azzardo ma anche la persistenza ambientale dovuta alla sua elevata lipofilia; infatti, non viene degradata bensì si accumula nell’ambiente, entrando nel ciclo geologico e diventando oggetto di continua esposizione. Hanno tempi di decadimento estremamente lenti.

Le nuove normative che riguardano il farmaco dal 2005 richiedono un Environmental risk assessment (valutazione di rischio ambientale), in quanto anche i farmaci devono essere smaltiti correttamente. Si cerca di sintetizzare nuovi farmaci definiti buoni dalla loro nascita per evitare di mettere in commercio sostanze persistenti a livello ambientale.

Meccanismo d’azione della diossina: L’azzardo principale della diossina è legato principalmente alla sua immuno-tossicità.