Tecnologia e legislazione farmaceutiche 1

Introduzione

Raramente gli API (Active Pharmaceutical Ingredient) si somministrano da soli, come tali. I principi attivi sono le molecole attive, ad esempio il paracetamolo, che può essere detto anche “farmaco” o “attivo” o “molecola attiva”. Un API usato da solo è il mannitolo come lassativo. Si ricorre quasi sempre alle forme di dosaggio / forma farmaceutica / formulazione / preparazione / forma dose. Le forme di dosaggio possono essere semplici come soluzioni acquose del PA (gocce, soluzioni da bere) oppure più complesse come pompe osmotiche. Sono allestite avvalendosi di eccipienti (sostanze ausiliarie, di formulazione) e materiali di confezionamento, che per definizione non devono avere attività terapeutica e tossicità ed avere una certa stabilità.

• Operazioni di preparazione (possibilmente anche economicamente vantaggiose). Ad esempio, posso usare lubrificanti se in compressione si sviluppano attriti, aromatizzanti ed edulcoranti per sciroppi ad uso pediatrico, anche per garantire la compliance cioè aderenza alla terapia. Avere compliance significa che i pazienti sono soddisfatti e che assumono la terapia, fondamentale perché altrimenti comporta dei costi in termini di salute, qualità vita, ma anche economici (costi di ospedalizzazione ecc) a carico della sanità nazionale. Le compresse a rilascio prolungato hanno maggiore aderenza perché devo prenderle once a day rispetto a compresse da prendere ogni 8 ore, dove la compressa può essere dimenticata o presa all’ora sbagliata.
• Una corretta performance terapeutica. Ad esempio, la compressa deve disgregarsi per liberare il PA, deve essere stabile senza degradare il PA. La compressa può essere a rapido rilascio o prolungato, per esempio per l’emicrania meglio rapido, mentre per un dolore cronico preferisco quello prolungato. Altro esempio è prevedere forme adatte per la somministrazione, ad esempio se uno ha problemi di deglutizione.

Caratteristiche del prodotto farmaceutico ideale

Il prodotto farmaceutico ideale deve:

• Dare uno specifico effetto, legato non solo al PA, ma anche alla sua formulazione. Ad esempio, compresse a rilascio immediato o prolungato, per un dolore acuto o cronico, hanno lo stesso PA, ma fa la differenza la forma farmaceutica.
• Essere somministrato attraverso la via più accettata alle minime dosi e frequenze anche per garantire la compliance. Di solito è quella orale e possibilmente compresse perché sono facili da produrre, hanno meno problemi di stabilità, sono più accettate. Sono le più economiche, seguite da capsule e bustine. Si va quasi sempre in questa direzione, tranne quando non è possibile, come per prodotti biologici per cui serve la via parenterale oppure quando serve una somministrazione topica (es: problemi alla cute). La somministrazione locale si usa per PA per cui non è desiderabile l’assorbimento, ma solo un’azione locale per evitare una distribuzione non necessaria e i conseguenti effetti collaterali. Inoltre, determinerebbe una minore concentrazione al sito d’azione. Vale anche per antielmintici che devono agire nel lume intestinale, non serve l’assorbimento sistemico e non è desiderabile.
• Avere insorgenza e durata ottimale dell’effetto (es: artrite reumatoide meglio avere effetto tutto il giorno per avere buona qualità di vita).
• Minimizzare effetti collaterali: una forma con rilascio prolungato minimizza le oscillazioni, mantiene le concentrazioni più stabili a livelli terapeuticamente efficaci senza eccedere la dose massima tollerata, ma senza scendere sotto la dose minima efficace.
• Essere facile da produrre industrialmente e possibilmente a bassi costi.
• Elegante dal punto di vista farmaceutico, cioè deve rispondere a requisiti attesi nella sua forma migliore possibile. Tiene conto del peso del PA. Ad esempio, devo mettere 1 mg di PA; quanto grande faccio la compressa? Piccola per riuscire a inghiottirla, ma deve essere maneggevole, non troppo piccola o non è “elegante”. Per eleganza in questo caso intendiamo che la compressa abbia il minimo peso possibile, ma che sia comunque maneggevole, stabile dal punto di vista meccanico, non deve “sbriciolarsi”. Se invece ho una compressa effervescente la dimensione non è più importante; in questo caso l’eleganza sarà data da una buona effervescenza.
• Essere stabile chimicamente e fisicamente per il periodo di validità. Stabilità chimica = integrità della molecola, che potrebbe degradarsi per idrolisi o ossidazione. Es: acido acetilsalicilico con l’umidità si idrolizza e libera acido acetico. Stabilità fisica = mantenimento di caratteristiche fisiche sia del PA (cambiamento stato fisico, da uno maggiore a uno minore, da cristallino a amorfo) sia della preparazione. Es: soluzione iniettabile, nel tempo si forma un precipitato. Questa è un’instabilità fisica perché si ha il distacco dalla forma disciolta di particelle solide. Talvolta è insignificante, ma nel caso di prodotti iniettabili non deve esserci particolato perché mette a rischio la vita del paziente per occlusione di vasi. Altro esempio di instabilità fisica: crema da cui esce olio, c’è stata una separazione di fase.

Spesso in passato si mettevano troppi eccipienti, anche inutili, mentre ad oggi si usa il minimo indispensabile, non si fanno forme inutilmente complesse per cercare di avere l’eleganza farmaceutica. Mettere meno eccipienti può essere vantaggioso anche economicamente nella produzione. In generale ho delle dimensioni minime e massime delle compresse, che dipendono dalla quantità del PA e anche al pubblico a cui sono rivolte. Gli anticoncezionali sono tra i più piccoli (pochi microgrammi di PA, rivolti a giovani). Un buon tecnologo farmaceutico dovrebbe raggiungere almeno un 30% di peso finale dato dal PA, ma si arriva anche a 85% (aspirina Bayer).

Medicinale

Il medicinale è il prodotto finale, derivante dalla combinazione del PA con gli eccipienti, ma anche con confezionamento (primario e secondario) e foglietto illustrativo. I termini farmaco e medicinale non sono intercambiabili: il farmaco è il principio attivo che svolge l'azione farmacologica, mentre il medicinale è l'oggetto tecnologico che contiene il farmaco. Il medicinale, secondo il Decreto Legislativo 219/06, è così definito:

• Ogni sostanza o associazione di sostanze presentata come avente proprietà curative o profilattiche delle malattie umane (definizione formale).
• Ogni sostanza o associazione di sostanze che possa essere utilizzata sull’uomo o somministrata all’uomo allo scopo di ripristinare, correggere o modificare funzioni fisiologiche, esercitando un’attività farmacologica, immunologica o metabolica, ovvero di stabilire una diagnosi medica.

Il medicinale può essere preparato industrialmente (AIC/AP) o allestito in farmacia. È provvisto di AIC, cioè numero di autorizzazione all’immissione in commercio. Questo lo distingue dai non medicinali, come gli integratori. È presentato come un medicinale sia il prodotto da banco sia quello etico (per il quale serve la ricetta), cioè c’è la composizione: PA in ordine di quantità, seguiti da eccipienti. Nell’integratore non c’è la “composizione” ma gli ingredienti. Inoltre, nel medicinale trovo le indicazioni terapeutiche, per cosa è indicato e la modalità di assunzione (posologia). Nell’integratore ho generiche indicazioni, non terapeutiche perché non ho attività terapeutica, ma avrò delle modalità d’uso.

La normativa sui medicinali è molto stringente. Per arrivare ad ottenere l' AIC di un medicinale, che in inglese prende il nome di MA (Marketing Authorization), i passaggi di ricerca sono numerosi:

1. Ricerca NCE (Nuove Entità Chimiche): sintesi organiche, isolamento da piante, modificazioni molecolari e biotecnologie.
2. Studi preclinici: studio delle proprietà chimico-fisiche, farmacologiche, farmacocinetiche e tossicologiche. Preformulazione (prime forme di somministrazioni per animali, compatibilità, stabilità del PA). Si parla di studi preclinici perché sono gli studi che si conducono prima di andare sull'uomo.
3. Studi clinici: sono le fasi I, II e III. Fase I: studio della sicurezza su volontari sani. Fase II: studio della sicurezza e dell'efficacia su pazienti volontari in numero limitato. Fase III: studio della sicurezza e dell'efficacia su pazienti volontari in larga scala. Se il prodotto è in fase III, la probabilità che effettivamente possa arrivare sul mercato è abbastanza alta, ma non si ha la certezza, perché tutti i farmaci possono manifestare problematiche fino alla fine, o talvolta anche in fase post-marketing (ad esempio, la talidomide). Prima, quindi, si studia la sicurezza su volontari sani, poi si ricercano sicurezza ed efficacia e quando si ricerca l'efficacia è evidente che sia necessario lavorare su pazienti malati, non sani.
4. Sviluppo farmaceutico: viene condotto in parallelo agli studi clinici e prevede studi di formulazione, fabbricazione e test di controllo, anche rispetto al packaging e al label design.
5. Post-marketing: dopo aver presentato richiesta di AIC e aver ottenuto l'approvazione, il farmaco esce sul mercato. Inizia così la fase IV, che comprende la farmacovigilanza (controlla le reazioni avverse) ulteriori indicazioni, la product extension line (nuove formulazioni di un prodotto già in commercio).

Forme di dosaggio

Le forme di dosaggio si possono classificare in base a:

Forma fisica

La forma fisica della forma di dosaggio può non corrispondere alla forma somministrata (es: compressa effervescente). Ad esempio, le compresse hanno forma solida, ma hanno diverse vie di somministrazione. Possono essere date per via orale oppure si usano per fare soluzioni o sospensioni estemporanee, vi sono compresse messe nell’occhio nella congiuntiva, altre inserite sottocute.

Via di somministrazione

• Orale: il prodotto viene deglutito, il che lo porta al tratto GI dove avviene l’assorbimento. È la via preferita, più diffusa, ma anche la più critica per fare arrivare i PA a livello sistemico, perché fisiologicamente il tratto GI non è pensato per far passare i farmaci.
• Mucosale: la somministrazione avviene a livello di un sistema che è una membrana che potrà essere sfruttata per azione locale ma anche, in qualche caso, per ottenere un’azione sistemica. Es: orofaringea il prodotto può essere un antinfiammatorio locale, o antiafte, oppure può essere applicato sulla gengiva per avere assorbimento. Lo stesso vale per la via vaginale. Altre vie mucosali sono auricolare, oculare, nasale, rettale, uretrale.
• Parenterale: tessuti/fluidi raggiunti per iniezione. Sono comprese la via endovenosa, intramuscolare e sottocute.
• Via topica e via transdermica: per la pelle
• Via respiratoria: per polmoni

Modalità di liberazione

Si possono avere forme di dosaggio che liberano il PA immediatamente dopo l'assunzione, o altre forme programmate per rilasciarlo in un momento determinato. In generale, infatti, esiste una classe di forme farmaceutiche deputate proprio al controllo della liberazione del PA. Ci sono forme farmaceutiche destinate a disgregarsi il prima possibile nello stomaco (rilascio convenzionale). Ci sono compresse che prese al time bed, svolgono la loro azione 5-6 ore dopo (rilascio prolungato); è importante essere coperti nelle prime ore del mattino perché è maggiore il rischio d’infarto. Ho forme di dosaggio convenzionali e non convenzionali. La forma farmaceutica controlla la liberazione.

Bisogna pensare qual è il destino del farmaco dopo somministrazione della forma di dosaggio, di cui il farmaco si serve per arrivare a destinazione, ma poi si libera. Una volta che la forma di dosaggio è stata somministrata, il destino del farmaco è controllato dai processi di LADME, dove L sta per liberazione, cioè il passaggio del PA dalla forma farmaceutica ai fluidi biologici nel sito di somministrazione. Per la compressa può essere disgregazione nello stomaco, passaggio in soluzione del PA e poi assorbimento, che avviene solo per le molecole, quindi il PA deve essere allo stato molecolare. Per una crema è un processo di ripartizione. C’è sempre una liberazione, più o meno complessa e più o meno controllata dalla forma farmaceutica. Dopo la liberazione, vi sono assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione (ADME). La somma di distribuzione ed eliminazione mi dà la disposizione. Poi ho l’eliminazione data da metabolismo ed escrezione; è la perdita irreversibile del farmaco dall’organismo.

La liberazione è il passaggio del farmaco dalla forma farmaceutica ai fluidi biologici (es: compressa disgregata che passa ai fluidi gastrici, poi non è detto che avvenga lì l’assorbimento, magari a livello intestinale; anello vaginale rilascia PA che va nelle secrezioni vaginali). Il compartimento centrale a cui passa è il sito di campionamento, dove si valutano le concentrazioni per capire la performance (prelievo dal torrente venoso). Il farmaco liberato viene assorbito, va nel compartimento centrale. Una volta che la molecola ha raggiunto il torrente circolatorio, il suo destino non dipende più dalla forma farmaceutica, ma solo dalle sue caratteristiche di molecola. Da qui verrà trasferito al bersaglio. Il compartimento di destinazione è in equilibrio con quello centrale, ma ho anche il trasferimento ad altri tessuti, siti non desiderati dove posso avere effetti avversi, che non posso evitare perché il prodotto, anche se selettivo per il target, si distribuisce in siti non desiderati. Oltre a queste ripartizioni il PA può rimanere nel compartimento centrale legandosi alle proteine ematiche oppure interagire con i siti di trasformazione (es: fegato) e dare origine a metaboliti. Posso avere anche fenomeni di escrezione del farmaco, sia immodificato sia trasformato, tipicamente attraverso i reni.

L'eliminazione include escrezione e metabolismo, perché è la perdita del farmaco dal compartimento centrale, irreversibile. Una parte del farmaco, quella che non viene assorbita, viene eliminata senza passare dal torrente circolatorio (es: farmaci poco solubili e alcuni antibiotici vengono eliminati immodificati tramite le feci). Nella somministrazione intravenosa non ho la fase di assorbimento. La somministrazione intramuscolare è sempre iniettiva, quindi invasiva, con problematiche di stabilità ecc, ma questa prevede la fase di assorbimento perché la deposizione avviene nei tessuti (muscolare, ipodermico) e da qui il farmaco deve andare nel torrente circolatorio; lo stesso vale se parlo di una somministrazione transdermale o transmucosale.

Richiami di statistica

Alcuni dati rappresentativi sono media, range, mediana, moda. Non ci danno un’idea della distribuzione intorno a questi dati, non ho un’idea della reale composizione. Oltre alla media ci serve avere l’indice di dispersione dei dati, che ci dà l’idea della distribuzione intorno al dato medio. Si usano inoltre:

• Varianza: sommatoria degli scarti quadratici medi di ciascuna osservazione rispetto al dato medio, diviso n-1 che sono i gradi di libertà (se ho 153 misure conoscendone 152 e conoscendo il dato medio posso trovare il 153esimo dato).
• Deviazione standard (SD): cioè la radice quadrata della varianza. Quest’ultima ha come significato: intervallo nel quale sono contenute il 68% delle osservazioni, centrate sulla media. 2 volte la deviazione standard è il 95.4% e 3 volte è il 99.7%. Se faccio il 154esimo esame e uso la SD 3 volte vuol dire che ho la probabilità del 99.7% di ritrovare il voto in quell’intervallo. Perché uso SD e non varianza? È un dato più gestibile, posso sottrarlo e sommarlo direttamente alla media per ottenere l’intervallo.
• CV% coefficiente di variazione percentuale: deviazione standard relativa, cioè SD diviso la media x 100. È di diretta informazione perché essendo in % sono valori direttamente confrontabili. Es: voto medio +-10%

Rappresentazione dei dati

Distribuzioni in frequenza assoluta, frequenza relativa %, frequenza relativa (forma di frazione) o in frequenza cumulativa sottomisura (% al di sotto di un certo valore) o sopramisura. Dal punto di vista grafico posso usare istogrammi, dove in ordinata metto la frequenza (se cambio il tipo di frequenza cambia l’altezza), in cui ogni istogramma rappresenta la classe dimensionale cioè l’intervallo in cui ho classificato i dati (es: per i voti li divido 1 per 1 da 18 a 30, per l’altezza posso usare 1 cm, ma potrei usarne una più ampia o più ristretta). In base a questa ampiezza (non c’entra l’unità di misura!) della classe dimensionale la distribuzione cambierà. Ad esempio posso classificare le particelle di polvere sulla base della dimensione, ma non vado al micron (uso decine o centinaia di micron) perché altrimenti avrei tanti più istogrammi ma ognuno con frequenza 1, quindi la curva diventa piatta.

Distribuzione cumulativa: di solito ha un andamento asigmoide quando la curva di distribuzione è una gaussiana (o normale, distribuzione simmetrica), o simil gaussiana. Le altre distribuzioni sono dette non gaussiane o scodate, quando i dati sono distribuiti in modo non speculare. Può essere UNDER SIZE, dove l’ultimo punto mi dà la % dei voti sotto al 30. Ogni punto mi dice la % dei voti sotto al dato che leggo in ascissa. Trovo la % di valori sopra o sotto un certo valore di X. Parte da 0 perché nessun voto è sotto al 18.

Questa è la statistica descrittiva, conosco già tutti i dati. Se però considero gli studenti come campione rappresentativo di una popolazione (es: tutti gli studenti di CTF), com&...