Riassunto esame Tecnica farmaceutica, Prof. De Rosa Gabriele, libro consigliato Farmacologia e tossicologia , Piccin

Sostanze che interferiscono con la fase della divisione cellulare

Sostanze che interferiscono con quella che è la fase della divisione cellulare, ovvero la mitosi, fase M. Si ha una riorganizzazione di quello che è tutto l'apparato cellulare, a partire dalla struttura di sostegno e di contenimento per la cellula, ovvero il citoscheletro.

È costituito da varie porzioni, tra cui ci sono i microtubuli. I microtubuli sono dei polimeri costituiti da due proteine globulari, che si chiamano tubulina alfa e tubulina beta, che si assemblano tra di loro a formare dei dimeri, i quali poi polimerizzano formando il microtubulo.

Queste strutture, che normalmente costituiscono una parte del citoscheletro insieme ad altri filamenti, tipo actina e quindi altre sostanze che si assemblano alla tubulina per dare la forma alla cellula e per creare anche una dislocazione di quelli che sono i vari organelli cellulari, nonché il nucleo, vengono disassemblati e riassemblati all'interno del fuso mitotico.

Che è questa struttura formata da tutta una serie di lunghissimi filamenti di microtubuli che vanno da una parte all'altra della cellula e sulla quale si vanno a disporre i cromosomi. Sia i microtubuli che i cromosomi poi vengono divisi a metà nel corso della divisione cellulare e quindi metà dei microtubuli col cromatide attaccato andrà da una parte, quindi in una delle due cellule figlie, il resto andrà nell'altra delle due cellule figlie.

Dato che anche la fase M all'interno delle cellule tumorali sarà più frequente, dato che la replicazione delle cellule tumorali ha un tasso molto più alto rispetto a quello delle cellule normali.

• Nella prima fase, quella di polimerizzazione inibendola.
• Oppure si può inibire la seconda fase, la depolimerizzazione.

Quindi o si inibisce la costruzione dei microtubuli o si inibisce la loro disaggregazione, impedendo sostanzialmente al processo di mitosi di arrivare a compimento. In un caso si blocca proprio in, o caso invece si blocca alla fine.

Ci sono tre classi di farmaci che sono tutte di origine naturale, questo non vuol dire ancora oggi estratti dalle piante ma vuol dire che lo sviluppo di queste classi di farmaci si è ottenuto a partire o da molecole tal quali che troviamo in natura oppure utilizzando queste come basi di partenza e poi modificandole per ottenere dei derivati semisintetici, a seconda dei casi.

[No strutture]

Taxani

Quindi abbiamo due sostanze: una è il paclitaxel, detto anche tassolo, e l'altro è il docetaxel.

Paclitaxel

Capostipite della classe, è una sostanza ampiamente utilizzata in terapia oggi ottenuta per via sintetica a partire da un suo precursore, una sostanza che si trova all'interno di un'altra specie di tasso che si chiama Taxus baccata. Taxus brevifolia, tasso, è quella dalla quale si è estratto per la prima volta il tassolo e la seconda è appunto la 10 deacetilbaccatina 3, che è un precursore estratto da Taxus baccata.

La struttura è molto complessa soprattutto a causa della presenza di centri chirali, infatti c'è un gruppo di ricerca americano che è riuscito a sintetizzarlo de novo, si dice, da zero e per questa cosa ha preso il premio Nobel. Soprattutto grazie alla presenza di svariati centri chirali.

In questa molecola andiamo a riconoscere tre zone:

• Un nucleo a tre cicli che ha una particolare geometria, forma tridimensionale che si dice ad ali di farfalla, che è proprio ripiegata con la parte centrale a piegarsi a metà.
• Legata tramite un ponte estereo.
• Un nucleo a quattro termini che si chiama ossetano, appunto un anello a quattro contenente ossigeno, e diciamo che questa parte qua è quella decisiva per il legame del farmaco al sito della tubulina.

Il legame di queste molecole alla tubulina impedisce la depolimerizzazione. Quindi il legame dei taxani nei confronti della tubulina è presente sulla parte già polimerizzata del microtubulo e, legandosi a questa parte del microtubulo, ne impedisce la depolimerizzazione.

Il sito di legame si trova a carico della beta tubulina, quindi si legano alla beta tubulina impedendo la depolimerizzazione dei microtubuli, quindi impedisce la divisione cellulare nella sua fase tardiva, finale.

• A causa della sua natura chimica e di tutti questi atomi di carbonio che lo caratterizzano, è di fatto insolubile. Quindi ne hanno fatto delle formulazioni specifiche all'interno di veicoli appositi.
• Sospensione in olio di ricino, una sostanza oleosa.
• Nanoparticelle, che sono queste sferette che possono essere costituite da lipidi o sostanze organiche o polimeriche, mimano la struttura dei lipidi, all'interno delle quali si vanno a disperdere i farmaci in modo da veicolarli correttamente al sito.

Il paclitaxel si utilizza sempre in combinazione, nel trattamento di numerosissimi tumori, soprattutto solidi. Una di queste combinazioni è quella che prevede la coniugazione sulla superficie di queste nanoparticelle con una delle varie proteine di trasporto nel plasma e perché il tessuto tumorale è caratterizzato da una più alta permeabilità tissutale, da un più alto grado di vascolarizzazione, da un epitelio vascolare più fenestrato, in cui l'albumina penetra con più facilità.

Quindi questo è uno dei motivi per i quali si coniuga l'albumina, perché l'albumina arriva facilmente alla sede del tumore per andare sostanzialmente a raggiungere in maniera più definita quella che è la sede del tumore.

Docetaxel

Le variazioni strutturali tra l'uno e l'altro sono minime.

• Invece di esserci un benzile c'è un estere con questa catena ter-butilica.
• Qua è stato rotto un acetile, quindi non c'è più questo acetile e c'è un OH.
• Queste due modifiche aumentano leggermente la solubilità di questa molecola che può essere somministrata direttamente per via.
• Non ha bisogno dell'albumina ma può essere somministrato tal quale.
• Ha una leggera migliore solubilità che ne consente la somministrazione per via parenterale.

La tossicità, al pari dei farmaci che sono attivi in fase S, è molto simile sia per il paclitaxel che per il docetaxel e si concretizza nella mielosoppressione, quindi nella tossicità a livello del midollo osseo, perché uno dei tessuti sani a più alto tasso replicativo e quindi non è esente dai danni che questo tipo di sostanze possono arrecare al midollo osseo.

In particolare al paclitaxel, soprattutto iperespressione della glicoproteina P, meccanismo conservato di difesa della cellula tumorale che iperesprime questo trasportatore che dall'interno della cellula estrude verso l'esterno sostanze che sono tossiche, vengono riconosciute dalla cellula tumorale come nocive per essa stessa.

• Della struttura della tubulina, in particolare la beta tubulina che, la mutazione dei dimeri, cambiando magari qualche amminoacido del sito attivo non riconosce più quello che è il taxano come proprio ligando endogeno.

Il fenomeno della resistenza per mutazioni, che poi vedremo con le chinasi, è un fenomeno frequentissimo nelle cellule tumorali, perché le cellule tumorali avendo un tasso di replicazione più elevato, sarà più soggetta a mutare rispetto a una cellula sana e tenderà più facilmente ad accumulare mutazioni anche in maniera del tutto casuale.

Anche a carico dei bersagli dei farmaci, come nel caso della beta tubulina, ma questo si verifica per tutto, si verifica anche per le topoisomerasi, qualsiasi bersaglio e lo vedremo per le chinasi, può mutare frequentemente all'interno del tumore e questo rende molto più difficile utilizzare quel farmaco per quel trattamento di quel determinato tumore.

In alcuni casi, per esempio nel caso delle chinasi, ci sono mutazioni più frequenti, quindi non sempre allo stesso modo ma, da un punto di vista statistico, ci sono mutazioni che sono più frequenti.

Docetaxel non ha bisogno dell'albumina e può essere somministrato tal quale, ha una leggera miglior solubilità che ne consente la somministrazione per via parenterale. La maggior parte di queste sostanze, tranne gli inibitori di chinasi, sono somministrate per via parenterale.

Qualcuno, abbiamo visto che la mostarda viene data per via orale, il metotressato può essere dato anche per via orale, però la maggior parte di queste sostanze sono o profarmaci o eccezioni, la maggior parte vengono date per via parenterale.

[No struttura]

Alcaloidi della vinca

All'interno di queste strutture ci sono due dimeri asimmetrici contenenti un nucleo indolico, l'indolo è l'anello del triptofano, quello che deriva dalla condensazione di un benzene con un pirrolo.

Ci sono quattro sostanze che sono due di origine naturale e due di origine semisintetica.

• Estratte dalla Vinca rosea di origine semisintetica, cioè vengono sintetizzate a partire dalle prime due attraverso delle modifiche strutturali.

Le differenze sono minime. Cioè, rispetto alla complessità e alla grandezza di queste strutture, piccole variazioni strutturali, ma queste piccole variazioni strutturali non è che non fanno niente, perché modificano sia la farmacocinetica che lo spettro d'azione, la localizzazione e distribuzione tissutale e quindi il tipo di tumore per il quale questi farmaci vengono utilizzati di più.

Contrariamente ai taxani, queste sostanze impediscono la polimerizzazione dei microtubuli, legandosi all'interfaccia tra alfa e beta tubulina impedendone l'incorporazione all'interno dei microtubuli.

Quindi, nel momento in cui il microtubulo della cellula tumorale si smonta per andare poi a costituire il fuso mitotico, non può costituire il fuso mitotico perché ne viene impedita la polimerizzazione, dato che a questi dimeri alfa beta tubulina che sono il nucleo essenziale per la costruzione del microtubulo viene impedita.

Vincristina

Capostipite della classe.

• Viene utilizzata, poiché i taxani vengono utilizzati soprattutto nei tumori solidi, gli alcaloidi della vinca, soprattutto la vincristina, vengono utilizzati il trattamento dei tumori liquidi, quindi linfomi di Hodgkin e di non Hodgkin e leucemia acuta.
• La tossicità si manifesta oltre a livello del midollo osseo, caratteristica di tutti i farmaci antitumorali, anche a livello di sistema nervoso centrale perché queste molecole passano la barriera ematoencefalica e quindi possono essere utilizzate anche per il trattamento dei tumori cerebrali.