Recettori dell'immunità innata

Recettori dell'II

Come contribuiscono al riconoscimento del patogeno e quali azioni espletano?

1. I Recettori Cellulari sono proteine transmembrana / citoplasmatiche che inducono:

   1. l'attivazione delle cellule del SI
   2. la conseguente trascrizione di geni → per citochine pro-infiammatorie degranulazione dei granuli citoplasmatici o il movimento verso un gradiente di chemochine

Riconoscono "a grandi linee": Profilo moleculare (PAMPs e DAMPs)

1. PAMPs → profili molecolari associati col patogeno
2. DAMPs → profili molecolari associati col danno

1) PAMPs: sono strutture condivise da diverse classi di microbi ed indispensabili per la sopravvivenza del microrganismo. Queste loro proprietà li rendono bersagli ottimali per il riconoscimento da parte dei recettori.

Esempi:

• gli RNA a doppia catena → di origine virale
• gli acidi lipoteicoici
• lipopolisaccaride (LPS) → rispettivamente dei Gram+ / batterio Gram-
• proteine contenute B-glucano / flagellina
• detta F-ormyl-metionina tipica dei batteri e molti altri ancora.

2) DAMPs: sono molecole endogene prodotte o rilasciate da cellule danneggiate o morte → per via della Necrosi.

Possono essere il risultato di un danno cellulare di origine infettiva, non infettiva come → un trauma fisico (ustioni, traumi, tossine chimiche) o ischemico.

Esempi:

• (HSP) Heat shock Proteins → sono chaperonine cellulari
• HMGB-1 → proteine non istoniche che legano il DNA ignuale
• Fibrinogeno → componente della via della coagulazione.

Recettori dell' II

Come contribuiscono al riconoscimento del patogeno e quali azioni espletano?

1. I Recettori Cellulari sono proteine
   • transmembrana
   • citoplasmatiche
   che inducono:
   1. l'attivazione delle cellule del SI
   2. la conseguente trascrizione di geni per citochine
      • pro-infiammatorie
      • degranulazione dei granuli citoplasmatici
      • o movimento verso un gradiente di chemokine

Riconoscono "a grandi linee":

Profilo molecolare (PAMPs e DAMPs)

1. PAMPs → profili molecolari associati al patogeno
2. DAMPs → profili molecolari associati al danno

1) PAMPs

Sono strutture condivise da diverse classi di microbi ed indispensabili per la sopravvivenza del microorganismo.

• Metabolismo e patogenicità

Esempi:

• gli RNA a doppia catena → di origine virale
• acidi lipoteicoici
• lipopolisaccaride (LPS) → rispettivamente dei GRAM +
  • proteine contenenti una N-formil-metonina tipica dei batteri e molti altri ancora
• B-glucano / flagellina

2) DAMPs

Sono molecole endogene prodotte o rilasciate da cellule danneggiate o morte per via della Necrosi.

Possono essere il risultato di un danno cellulare

• di origine infettiva, non infettiva
• come un trauma fisico (ustioni, traumi, tossine chimiche) o ischemico.

Esempi:

• (HSP) Heat Shock Proteins → sono chaperonine cellulari
• HMGB1 → proteine non istoniche che legano il DNA
• Fibrinogeno → componente della via della coagulazione.

Recettori della Risposta Infiammatoria

Codificati nella linea germinale. Questi recettori sono noti come recettori che riconoscono i profili molecolari.

Sono presenti:

• sulle membrane cellulari
• sulle membrane endosomiali
• oppure liberi nel citoplasma

* principalmente, sulle cellule del SII come:

• Macrofagi
• Mastociti
• Granulociti
• Polimorfonucleati

* e in seguito, alla loro attivazione, inducono la produzione di fattori pro-infiammatori.

* Tuttavia, anche in fibroblasti ed alcune cellule non appartenenti al SI possono avere alcuni di questi recettori:

• Fibroblasti
• Cellule endoteliali
• Cheratinociti

Classificazione:

PRRs (Pattern Recognition Receptors):

1. Recettori di secrezione
   • Riconoscono i PAMPs
   • Sulla superficie del patogeno
   • Segnalandolo per l’intermediario
   • Riconescimento da parte dei fagociti (opsonizzazione)
   • Attivano la fasi di complemento:
   • Proteine di fase acuta
   • MBL
   • Amiloide sierica P
   • PCR
   • LBP
2. Recettori fagocitici
   • Scavenger Receptor
   • Mannose Receptor
   • Complement Receptor
   • Riconoscono i PAMPs
   • e median l’intermediario del patogeno e la sua formazione del fagolisosoma.
   • Si trovano sulla superficie dei neutrofili, macrofagi, CD e delle cellule epiteliali
   • che possono venire in contatto con l'ag.
3. Recettori di segnale
   • Inducono una risposta dell’ospite
   • Attivazione trasmissione del segnale intracellulare (hormoni)
   • Si trovano:
   • sulla superficie cellulare dei SII
   • sulle cellule epiteliali
   • nel citosol (superendosoma)
   • dove riconoscono Patogeni, che attivano ad entrare nelle cellule.

Riconoscimento Patogeno

(Pamps, Damps, PRRs)

Non Opsonic

✅ TLRs

• dominio extracellulare
• dominio transmembrana
• dominio intracellulare (pseudochineasi / trasduzione del segnale)

Toll-Like Receptors ➔ "Recettori di segnale"

Sono glicoproteine di membrana che riconoscono prodotti di diversi microbi e molecole rilasciate da cellule danneggiate o morte.

Nell’uomo esistono 9 diversi TLRs, denominati TLR1 - TLR9.

Sulla membrana:

• TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6
• TLR4 ➔ lipopolisaccaride dei Gram(-)
• TLR2 / TLR1 - TLR2 / TLR6 ➔ β-glucani funghi, lipoteipotal. batteri
• TLR5 ➔ flagellina

Via NF-kB e AP1

• principali fattori di trascrizione attivati dai TLRs:
• NF-kB ➔ fattore nucleare
• AP1 ➔ proteina di attivazione 1
• IRF 3/7 ➔ fattori di risposta agli interferoni IRF3 e IRF7

Importanti nella risposta antivirale:

• IFN-α
• IFN-β ➔ Interferoni di tipo I

Dove?

• Membrana plasmatica o endosomica di:
  • cellule dendritiche
  • fagociti
  • linfociti B
  • endotelio

Il primo recettore della famiglia Toll è stato identificato nella Drosophila come un componente che controlla l'orientamento dorso-ventrale degli embrioni.

Entrambe le vie Toll IL1-R portano all'attivazione del fattore di trascrizione NFKB

TOLL-LIKE RECEPTOR (TLRS)

• (NLRs)
  • NOD-LIKE RECEPTORS
  • riconoscono peptodopolichosaccharide batterici
• (RLRs)
  • RIG-LIKE RECEPTORS
  • riconoscono molecole di RNA (intracellulare)
• (CDSs)
  • CYTOSOLIC DNA SENSORS
  • riconoscono DNA batterico

Toll receptors si trovano a livello citosolico

(fondamentalmente per regolatore le infezioni virali)

STRUTTURA:

hanno una struttura simile fra loro

• per interagire con il proprio molecolare
  • porzione intracellulare
  • porzione extracellulare

QUALI SONO LE CONSEGUENZE DELLA TRADUZIONE DEL SEGNALE DA UN RECETTORE PER I PROFILI MOLECOLARI?

• Produzione di citochine e chemochine
• Produzione di interferoni
• Attivazione dei meccanismi citotossici
  • NADPH ossidasi: produzione di ossido nitroso
• Produzione di fattori di crescita
  • che provvedono alla riparazione del tessuto danneggiato come conseguenza del processo infiammatorio

LA TRASDUZIONE DEL SEGNALE dei Recettori è diversa:

• di Membrana
• Citoplasmatici

Per quelli di Membrana: il segnale viene trasdotto

L'attivatore è un adattatore che si chiama

utilizzato da TLR 1,2,5 e 6

che determina l'attivazione:

NF-KB ^→ Fattore di trascrizione

che nel nucleo regola la TRASCRIZIONE dei GENI che codificano per citochine infiammatorie.

Risposta infiammatoria basata sull'azione di citochine

TNF IL1 IL-6

che deriva in alcuni casi dall'INFLAMMASOMA

Per quelli citoplasmatici:

L'ADATTATORE, in questo caso si chiama TRIF

che determina l'attivazione:

IRF

"dipendente TLR 3 e 7,8,9"

Fattore di trascrizione

che nel nucleo regola la TRASCRIZIONE dei GENI che codificano per Interferone.

Il più potente antivirale.

NOD o NLRs

Recettori citoplasmatici:

si distinguono 4 sottofamiglie:

1. NLR-A DOMINIO TTA, domini acidi_C trans-attivazione¹ (sito terminale), anche meno per citocromo c.

   _{Trascrizione geni coinvolti nella immunità adattativa e MHC:}

   1. NLRCS CitTA

      MHC I MHC II

2. NLR-B DOMINIO BIRA riconosce la flagellina ed è coinvolto nel corpo levere della shigella

3. DOMINIO CARD (caspace-recruitment domain)

   *recruits caspases

• NOD1^* "riconosce DAP acido diamminopimelico (GRAM-")
• NOD2 "riconosce MDP Muramildipeptide¹ (GRAM+)"

- attivano la VIA NF-KB -> trascrive e sintetizza citochine proinfiammatorie con RIP2 e della che autoubiquitina e reclutano proteina -> con NOD2 con ATG16L1 -> autofagia (gene)

• Autofagosoma -> degradazione di (xenofagia)
• conduitti nell'autofagosoma per degradazione di NLRP5 x
• NRLC5 -> autunoma di questo complesso
• NLR-D (DOMINIO PYD, dominio pirinico) -> forma con il sistema

- promuove l'infiammazione. riconosce vari PAMPs e DAMPs (es. PEPATOGLUCANI PARETE BATTERICA)

- Esso ha NLRP1, NLRP3, NLRP4

la sua funzione è di reclutare e attivare la CASPASI 1

assemblando INFLAMMASOMA -> complesso Attuatore

[NLRP-ASC-CASPASI-1]

Esistono 14 NLRP

• la maggior parte dei quali condivide
• un dominio effettore di tipo pirinico.

Un esempio: NLRP3 -> se, dopo aver riconosciuto il proprio ligando, interagisce con altre NLRP3

che interagiscono a formare un oligomero all'interno del quale ciascuno lega un ADATTATORE denominato ASC

gli "Adattatori" legano quindi il precursore inattivo dell'

ENZIMA CASPASI-1.

le CASPASI -> (x)

sono proteine con struttura proteasica (eterooligomarica) e la CASPASI-1

diene attiva solo dopo essere

stata reclutata dal complesso

dell'INFLAMMASOMA incluso nel grande

una volta attivata taglia (x) di attuatori precursori di 2 citochine x genera attivatori attivatore proinflammatory formando:

IL-1Β IL-18

Sindrome: Patologia: Febbre Mediterranea Familiare (x) (gene MEFV)

Mutazioni NLR-P

malattia autonoma recessiva (x)

- deputato al trasporto proteolitico e attuiverse della

delle IL-1Β IL-18 (x) (x) -> indica interferoni interferoni

DOVE? Citoplasma dei fagociti cellule epiteliali APC...

RECETTORI DELLA FAGOCITOSI

NON OPSONICI (di membrana)

LA FAGOCITOSI

è il processo attraverso il quale le cellule del SIT riescono ad eliminare, tramite ingestione, i microrganismi. Viene aiutato da specifici recettori di membrana definiti: recettori fagocitici.

RECETTORI DEL MANNOSIO

è una lecitina di tipo C di membrana coinvolta nel processo di fagocitosi.

• legano endogeni → IDROLASI LISOSOMIALI
• come: CARBOIDRATI (strutture ricche in mannoso) con un MECCANISMO Ca-DIPENDENTE

e riconosce particolari zuccheri terminali come:

• D-mannosio
• N-acetil-D-glucosamina
• L-fucosio

Tali zuccheri sono frequenti sulla superficie dei microrganismi e per questo i zuccheri terminali possono essere definiti PAMPS.

una volta legato il microbo rende possibile l'ingestione di questo da parte dei macrofagi → CELLULE DENDRITICHE.

DOVE? Membrana Cellulare dei Fagociti

DECITINE

recettore a lectina-C

• DECITINE 1 → β-glucani (lieviti)
• DECITINE 2 → carboidrati ricchi di mannosio (muffe)

DOVE? Membrana Cellulare dei Fagociti

DC-SIGN

recettore a lectina-C

riconosce glicoproteine ricche in mannosio comunemente ritrovate in:

• Mycobacterium Tuberculosis
• Virus HIV
• Virus Epatite B (HBV)

DOVE? Membrana Cellulare dei Fagociti (es. macrofagi e dendritiche)