Modulo esame della professoressa Motta fisiopatologia

Fisiopatologia del fegato

Il fegato è un organo fondamentale per l’omeostasi metabolica ed ha un’enorme riserva funzionale. I danni possono essere:

• Virali
• Tossico-metabolici
• Neoplastici
  • Primitivi del fegato → epatocarcinoma
  • Secondari → metastasi epatiche
• Vascolari
• Secondari → infezioni sistemiche possono arrivare a colpire il fegato (disfunzione globale causa disfunzione epatica senza che la disfunzione riguardi inizialmente il fegato).

Ci sono alterazioni degenerative ma potenzialmente reversibili come l’accumulo intracellulare di grasso (steatosi) o bilirubina (steatosi). Ci sono alterazioni non reversibili come:

• Necrosi (rigonfiamento, macrofagi) determinata da danno ischemico/ipossico (anche dovuta da problematica polmonare) e stress ox
• Apoptosi (shrink epatocita, cromatina condensata e frammentata) → epatite cronica e acuta

Il fegato può rigenerarsi → l’architettura del fegato può essere sovvertita. In un fegato sano, oltre agli epatociti, si osservano: le cellule stellate, che sono delle cellule quiescenti e le cellule del Kupffer, che sono di origine monocito-macrofagica.

Attivazione delle cellule stellate

In presenza di un danno, le cellule stellate vengono attivate e assumono caratteristiche di tipo miofibroblastico, quindi proliferano, si contraggono e fanno fibrogenesi, che poi porterà allo sviluppo di fibrosi, cicatrici e alterazione della struttura architettonica del fegato. Inoltre, c’è anche attivazione delle cellule del Kupffer, che rilasciano citochine e a loro volta determinano proliferazione delle cellule stellate e richiamo di altre cellule infiammatorie. La deposizione della matrice fibrotica, che determina la formazione di setti, va a determinare una alterazione della struttura architettonica del fegato e quindi portano poi allo sviluppo di cirrosi.

Se il danno cronico è interrotto, allora l’attivazione delle cellule stellate cessa, di conseguenza è possibile avere una reversione del danno generato in precedenza. A seguito di una cirrosi di origine alcolica, si chiede al paziente di smettere di consumare alcolici, così che terminando lo stimolo che provoca il danno si possa avere una reversione del danno. Lo stesso s’è visto nell’epatite C, in cui si sono somministrate terapie a soggetti che già presentavano cirrosi (dovuta all’epatite ovviamente) e si è notato un miglioramento. Ecco quindi che è fondamentale, dove si può (alcolismo, obesità ecc.), andare a interrompere lo stimolo dannoso.

Immunità e infiammazione

Immunità e infiammazione sono coinvolte nei meccanismi patologici, abbiamo presenza di APC che presentano Ag ai linfociti determinando rilascio di citochine pro-infiammatorie e di conseguenza il reclutamento di cellule infiammatorie con conseguente danno che provoca alterazione vascolari e fibrosi.

Diagnosi di epatopatia

Anamnesi

L’anamnesi è fondamentale per una diagnosi di epatopatia:

• Alcolici
• Farmaci: il paracetamolo può dare epatite acuta fulminante se assunto in dosi quattro volte superiori a quella terapeutica. Questo problema si risolve con n-acetilcisteina/Fluimucil infuso per via endovenosa
• Preparati naturali
• Contatto con soggetti malati
• Rapporti sessuali
• Contatto con sangue
• Viaggi
• Interventi chirurgici
• Abuso sostanze
• Familiarità

Si fa poi un esame obiettivo e indagini di laboratorio.

Test di laboratorio

Per riscontrare danno epatocellulare si va a valutare:

• AST (aspartato aminotransferasi)
• ALT (alanina aminotransferasi)
• LDH (lattato deidrogenasi)

Le ALT sono le transaminasi più epatospecifice, mentre le AST e le LDH sono meno epatospecifiche. Questo vuol dire che le AST e le LHD aumentano generalmente per un danno in qualsiasi organo, come muscolo o cuore, mentre le ALT aumentano solo se c’è danno epatico.

Indicatori di colestasi sono:

• Fosfatasi alcalina
• Glutamil transferasi (g-GT)
• Bilirubina totale e frazionata: bilirubina elevata porta all’ittero

Indicatori di protidosintesi sono:

• Albumina: ha una concentrazione fisiologica di g/dl
• Tempo di prototrombina: i fattori di coagulazione sono prodotti dal fegato → tempo di protrombina lungo = meno fattori della coagulazione
• Colinesterasi→ si valuta se il fegato sia ancora in grado di produrre proteine.

Imaging

C’è poi l’imaging:

• Ecografie ed ecocolordoppler (valuta i vasi → si vede se il flusso)
• TC si usa per vedere lesioni idem
• RMN
• Colangio RMN va a vedere le vie biliari
• Fibroscan: sonda che restituisce un valore che indica quanto è duro il fegato → informazioni su quanta fibrosi c’è nel fegato → esame poco invasivo, prima del fibroscan si faceva biopsia epatica per valutare la fibrosi → esame invasivo

Epatite cronica e acuta

Nell’epatite acuta abbiamo un infiltrato mononucleato ma non abbiamo alterazioni a livello architettonico epatico. Nell'epatite cronica, oltre ad esserci l’infiltrato mononucleato, c’è l’attivazione delle cellule stellate, quindi si ha deposizione di matrice e alterazione dell’architettura del fegato→ formazione di setti fibrotici tra lo spazio portale e la vena centrale→alterazione del circolo epatico. Circolo sistemico e portale non hanno comunicazione diretta in condizioni fisiologiche, in caso di modifica dell’architettura si modifica la componente vascolare. Il circolo portale in condizioni fisiologiche ha flusso epatopeto → verso il fegato; in caso di cirrosi invece il circolo va al contrario.

Quando siamo a una perdita di 80-90% della funzionalità (sia acuta sia cronica) abbiamo insufficienza epatica → viene meno l’omeostasi metabolica.

Epatite acuta

Si sviluppa entro 26 settimane dall'esordio del danno. Le cause possono essere: farmaci, tossine, infezioni virali (epatite A, E e B) e forme autoimmuni. L'epatite C non dà quasi mai epatite acuta.

Sintomi più leggeri sono:

• Febbre
• Inappetenza
• Dolore addominale
• Ittero → bisogna osservare le sclere
• Nausea e vomito

Alcune epatiti acute sono del tutto asintomatiche.

Sintomi più gravi sono:

• Encefalopatia: manca il metabolismo dei composti azotati → danni a livello encefalico in quanto questi composti sono liberi di circolare nel sangue in una forma non metabolizzata e possono attraversare la barriera ematoencefalica. La terapia prevede di fare clisteri e lassativi, così ripulire l’intestino da queste sostanze → non vengono assorbite e non vanno nel circolo sistemico
• Coagulopatia: totale squilibrio tra fattori pro ed antitrombotici, a causa della modifica delle pressioni possiamo avere splenomegalia (aumento dimensioni milza) → modifica pressione a livello degli altri organi → la milza ha funzione emocateretica: milza grande mangia tante piastrine ed eritrociti → compromissione fattori di coagulazione, riduzione di piastrine → posso avere trombi e iperanguinamento
• MOF (multi organ failure): il fallimento epatico si ripercuote su tutto l’organismo

In caso di epatite acuta abbiamo:

• ↑ transaminasi
• +/- fosfatasi alcalina
• +/- ↑bilirubina
• +/- alterazione degli indici di sintesi epatica

Epatite cronica

Epatite che si protrae oltre sei mesi. Le possibili cause sono epatite B, epatite C, NASH, epatite alcolica, emocromatosi (dovuta ad esempio a trasfusioni → i pazienti non riescono ad eliminare il ferro) e sindrome di Wilson (malattia genetica che determina accumulo di Cu).

Il 40% delle epatiti è asintomatico → si scopre per caso o troppo tardi. I principali sintomi sono:

• Iporessia
• Encefalopatia
• Calo ponderale
• Sanguinamento varici
• Astenia
• Infezioni
• Ittero
• Iperestrogenemia → uomini che sviluppano mammelle

Cirrosi

Trasformazione del fegato in noduli di rigenerazione circondati da fibrosi e shunt vascolare (porto-sistemico). Il fegato si rigenera creando una struttura che non è quella originaria → quello che assorbo dall’intestino va in circolo sistemico senza essere metabolizzato.

Ipertensione

Abbiamo ipertensione portale → aumentato resistenze flusso portale in diversi punti (pre intra post) → contrazione della muscolatura liscia dei vasi sinusoidali. A determinare l’ipertensione portale, c’è anche un aumento del flusso splancnico → flusso di sangue maggiore che arriva al fegato (dovuto a vasodilatazione).

Il risultato è anastomizzazione del sistema arterioso e portale→ci sono capillari dei due sistemi che si avvicinano → avviene a livello emorroidi, parte bassa esofago, ombelico (caput medusae). I capillari hanno pressione alta e rischiano di rompersi → sanguinamento (es. sanguinamento di varici esofagee = vomitare sangue). In caso di pazienti in queste condizioni si dà plasma perché contiene tutti i fattori della coagulazione, non si dà sangue perché se no aumenta la pressione.

Varici esofagee

Per prevenire le varici esofagee si può somministrare un bloccante non selettivo (β) o effettuare legatura (terapia meccanica). In caso di sanguinamento acuto si può effettuare legatura o somministrare agenti vasocostrittori (es. octreotide). Per prevenzione secondaria si può effettuare legatura o TIPS (transjugular intrahepatic portosystemic shunt) → si mette in comunicazione circolo sistemico e circolo portale → si cerca di diminuire la pressione, ma ciò che è presente nel circolo portale va nel circolo sistemico → encefalopatia. La tips di solito è fatta come ponte verso trapianto.

Ascite

L’ascite è un’altra complicanza → acqua nel peritoneo: uso diuretico oppure si può pungere e drenare i liquidi.

Classificazione gravità

La gravità di una cirrosi si misura con diversi score, il più usato è Child. Per essere candidati al trapianto si usa lo score Meld.

Epatopatia alcolica

L’agente tossico è l’etanolo, causa il 3.8% morti globalmente. Insorge in soggetti che consumano più di 80 g etanolo al giorno, di questi solo il 10-15% sviluppa cirrosi. Fattori di rischio sono il sesso femminile, l’etnia (ALDH*2, variante dell'aldeide deidrogenasi ALDH: 50% degli Asiatici → ALDH metabolizza più lentamente → organo più esposto ad agenti tossico), infezione HCV, HBV e sovraccarico di ferro.

Da un fegato normale si passa a fegato con steatosi, se poi si elimina l’agente causante il danno si torna indietro, a volte al posto di sviluppare steatosi si sviluppa epatite, anche qua si può tornare indietro. Da entrambi i casi si può andare in cirrosi da cui non si può tornare indietro, al massimo si possono avere piccoli miglioramenti.

Nell’epatopatia alcolica abbiamo:

• Shift verso biosintesi lipidica
• Alterazione delle lipoproteine
• Rilascio di acidi grassi in circolo
• Stress ossidativo (perossidazione lipidica, produzione di ROS)
• Induzione citocromo P450 (alterazione metabolismo farmaci e sostanze)→metaboliti tossici
• Vasocostrizione a livello sinusoidale → ridotta perfusione

NASH e NAFLD

NAFLD: nonalcoholic fatty liver disease

NASH: nonalcoholic steatohepatitis

La steatosi epatica è la più comune epatopatia al mondo → NAFLD: assenza di eccessivo consumo di alcool (<20/30 g alcool F/M), il 25% americani ha NAFLD, il 25% di chi ha NAFLD ha NASH. La NAFLD è una steatosi, mentre la NASH è epatite.

È associata a:

• Sovrappeso/obesità →>80% è obeso/sovrappeso
• Sindrome metabolica →72% dislipidemia
• Resistenza insulinica → 44% DM tipo 2

Con la NASH si ha:

• Disordine dell’omeostasi dell’energia
• Adiposità viscerale → si misura grasso pericardico
• Accumulo di lipidi negli epatociti
• Steatosi + necro-infiammazione lobulare e danno degli epatociti (“ballooning”)
• Fibrosi (scarring)

Molti pazienti alla diagnosi hanno già una fibrosi avanzata. La NASH è una condizione dinamica, infatti la progressione varia tra individui e non ha un andamento lineare nel singolo soggetto. Causa cirrosi in circa il 2% degli adulti americani con NASH. L’incidenza di HCC è 1-2% per anno nei pazienti con cirrosi NASH-correlata. HCC anche in assenza di cirrosi → monitoraggio molto stretto da un punto di vista ecografico.

La NASH si sviluppa sempre dalla NAFLD, ma non è detto che la NAFLD progredisca nella NASH. La presenza di NASH non correla con la gravità della steatosi. Il danno è determinato da precursori tossici dei trigliceridi o prodotti del metabolismo dei trigliceridi. Danno epatocita e morte dell’epatocita sono caratteristiche che distinguono la NASH dalla steatosi isolata → la steatosi isolata non ha danno e morte dell’epatocita.

Ci si è chiesti se l’infiammazione fosse causa o conseguenza del danno a carico dell’epatocita → circolo vizioso. Gli epatociti danneggiati rilasciano fattori che scatenano l’infiammazione, l'infiammazione richiama a sua volta ulteriori mediatori dell’infiammazione. L’adiposità viscerale determina l’esposizione dell’epatocita a mediatori infiammatori (l’obesità è considerata una malattia infiammatoria). Si ha una risposta disregolata.

Fattori di rischio

Per quanto riguarda i fattori di rischio abbiamo che questi possono essere: genetici, epigenetici e ambientali.

Fattori genetici

Abbiamo variabilità inter-etnica → gli Afro-Americani hanno ridotto rischio rispetto agli Europei, gli Asiatici e Ispanici che hanno alto rischio. Esiste una familiarità in alcuni casi gravi (familiari di primo grado di pazienti con cirrosi NASH nel 18% dei casi hanno progressione da NAFLD a fibrosi avanzata vs. popolazione generale ha progressione nell’1%).

Un gene coinvolto è PNPLA3 che codifica per l’adiponutrina, una lipasi che regola il metabolismo dei trigliceridi e retinoidi. Il single nucleotide polymorphism (SNP) rs738409 C>G che codifica per la variante I148M è quello con il maggior impatto e causa:

• Forte associazione con steatosi, steato-epatite, fibrosi e cancro
• Promuove anche il danno prodotto da alcool, epatite C e altre infezioni

Questa variante ha un’alta prevalenza in nativi americani e asiatici. PNPLA3 I148M non è né sufficiente né necessario per causare NASH, cirrosi e HCC, ma sono necessarie altre condizioni come:

• Interazione con bevande zuccherate
• Scarsa attività fisica
• Eccesso di grasso è il fattore che contribuisce maggiormente → in condizioni di obesità e insulino-resistenza l’espressione di PNPLA3 è indotta dall’insulina

Il gene ha un ruolo nel rilascio del retinil-palmitato (forma di storage del retinolo). Le cellule epatiche stellate sono la cellula con maggior storage di retinolo e hanno ruolo chiave nella fibrogenesi. Alterata espressione di PNPLA3→ alterata dismissione del retinolo → accumulo di grassi e infiammazione.

Un altro gene coinvolto è TM6SF2 che codifica per una proteina che regola il contenuto lipidico degli epatociti. Esiste un polimorfismo che stimola la secrezione di very-low-density lipoprotein (VLDL) dagli epatociti è epatoprotettivo ma aumenta il rischio cardiovascolare, mentre il polimorfismo E167K che riduce la secrezione VLDL è associato a NASH.

Fattori ambientali

Ci sono anche i fattori ambientali:

• Lavoro su turni
• Alterazione del ritmo sonno-veglia e dei pasti promuove adiposità, sindrome metabolica e NASH (alterazioni a livello del SNC, fegato e microbiota intestinale)

Diagnosi e terapia

La diagnosi avviene tramite biopsia, tecnica che permette anche di definire il grado di fibrosi. Non c’è ancora nessuna terapia farmacologica approvata per ora. L’unica cosa che si può fare è consigliare di cambiare lo stile di vita (perdere peso, limitare il consumo di bevande zuccherate e alcol) e bere caffè (che ha effetto antiossidante). Attualmente ci sono farmaci in trial clinici.

Epatite C

Si tratta di un problema enorme che è stato rivoluzionato negli ultimi anni. Ci sono 170 milioni di soggetti affetti; in Asia, nord Africa e medio oriente la prevalenza è >3.5%. Cronicizza nell’80-85% dei casi, in Italia era affetto il 3% della popolazione fino a pochi anni fa. Fattori di rischio sono HIV, sesso maschile ed età. In Italia era molto diffuso, si fa diagnosi con Ab → se ci sono solo Ab si è stati esposti, se si trova anche genoma virale si è +. Più giovane si prende, meno più lenta è la progressione a cirrosi → grazie ai farmaci è possibile far regredire la cirrosi.

Trattamento

Il trattamento fino a pochi anni fa (2013) era costituito da INF e ribavirina. Inizialmente si faceva solo INF e guariva il 7-10% dei soggetti → INF ha tanti effetti collaterali. Successivamente si è passati ad usare INF + ribavirina → guariva il 25%. Chi non guarisce continua a progredire. Si è usato poi peginterferon → differente modo di somministrare INF: associato a molecola che ne aumenta l’emivita (meno somministrazioni). Dopo il 2010 compaiono i nuovi antiviral (DAAs)→ molecole mirate ad agire sulla replicazione del virus che hanno portato a SVR (guarigione) maggiore del 90%. Ci si è arrivati conoscendo nel mentre il virus, i DAAs vanno a colpire le fasi di riproduzione del virus → ci sono diverse classi che vanno ad agire su diverse tappe. I vari farmaci vengono tra loro combinati → una compressa al giorno. Il farmaco più usato è sofosbuvir/velpatasvir.

In uno studio del 2015 sui farmaci usati per trattare epatite C si è fatta una fase tre in doppio cieco → né paziente né medico sanno cosa si sta assumendo vs placebo (1:5) → il 99% dei soggetti ha risposto; nessuno che ha avuto il placebo ha avuto SVR; solo il 2% effetti collaterali gravi. Inizialmente i farmaci costavano 80.000 euro a soggetto → non tutti possono essere messi in terapia: si fa un ordine di priorità → HIV + trattamento, trapianto + trattamento. Il prezzo poi è crollato e il trattamento è stato reso disponibile per tutti.