Matrice extracellulare, citoscheletro e comunicazione cellulare

MATRICE EXTRACELLULARE (MEC)

è la componente non cellulare che circonda le cellule in tutti i tessuti e organica e

fornisce un’impalcatura fisica e strutturale essenziale.

La MEC è costituita da una sostanza gelatinosa e ricca di acqua, detta sostanza

fondamentale, in cui sono immerse classi di macromolecole che formano una rete

3D. La proteina + abbondante è il collagene. La mec può interagire con le cellule che

la producono, influenzandone il metabolisimo e il comportamento (comunicazione per

cambiamenti da stimolo esterno). Quindi avvia processi biochimici e biomeccanisci per

la differenziazione, l’omeostasi…

Inoltre, è in grando di resisitere agli stress meccanici nel tessuto connettivo: le

adesione cellula-mec legano il tessuto epiteliale al tessuto connettivo.

La composizione della mec è diversa a seconda del tessuto/cellula e quindi porta ad

una specializzazione diversa a seconda del luogo in cui si trova.

Ci sono delle cellule dedicate proprio per la produzione delle macromolecole della mec

ed è locale, quindi immerse direttamente nella mec e queste cellule sono dette

fibroblasti per i tessuti connettivi. Mentre nella cartillagine e nell’osso vengono detto

condroblasti e osteoblasti.

3 principali classi di macromolecole:

- proteine fibrose: collagene qundi a forma di fibra

- Glicosamminoglicani (GAG): portano a sè acqua. polisaccaridi lunghi e altamente

carichi normalmente legati in maniera covalente alla proteina nella forma di

proteoglicani. acido ialuronico.

Ci sono alcuni che non sono legati a proteina, come l’

- glicoproteine: oligosaccaridi sono corti e sono legati ad asparagina (glicoprot

adesine non collageniche, tipo fibronectina e lamina)

gag

I non sono ramificati e hanno carica altamente neg che attrae cationi (Na+),

osmoticamente attivi e quindi attraggono a se molta acqua. La pressione di

rigonfiamento che si crea, rende la mec capace di sopportare forze di compressione.

L’acido ialuronico è il più semplice, non contiene zuccheri solfati e non è legato a

nessuna proteina -> resistenza a forze di compressione e tempitivo durante lo

sviluppo embrionale.

proteoglicani.

Gag + proteina = Assemblati sul core proteico nel Golgi e rilasciate in

esocitosi. Quelli più conosciuti sono i sindecani. Hanno un core proteico che

attraversa la membrana il cui dominio intracellulare interagisce con l’actina del

citoscheletro. Il dominio extracellulare è collegato a molte catene GAG (soprattutto di

eparan solfato). I sindecani sono localizzati sulla superficie di molti tipi cellulari, tra cui

i fibroblasti e le cellule epiteliali. Servono per l’idratazione della matrice

Collagene: eterotrimero o omotrimetro: 3 catene o uguali o diverse e ha una struttura

quaternaria. Un gene usato per fare le 3 catene che poi sono organizzate nella

struttura della proteina. Esistono vari tipi di collagene in base a quali catene si

organizzano: tipo I (ossa, tendini, pelle) eterotrimero che da resistenza, compattezza

e impalcatura; tipo II (cartillagine) omotrimero e da elasticità, ammortizzazione e leg

con acqua. Viene sintetizzato inizialmente nel RE e poi Golgi e poi esce (modificazioni

chimiche: procollagene -> collagene (tagliato, avvolto… e poi diventa collagene)).

Prolina e lisina vengono idrossilate nella modificaz del procollagene nel RE dall’enzina

idrossilasi che richiede vitamina c (scorbuto: carenza di vitamina c. Graduale perdita

di collagene nella mec -> vasi sanguigni fragili, denti si allentano negli alveoli dentali e

le ferite non guariscono.

Un’altra proteina è l’elastina che è altamente idrofoba, ricca di prolina e glicina. È

secreta nello spazio extracellulare e assemblata direttamente fuori. L’elastina forma

delle fibre che grazie ai suoi leg possono deformarsi in risposta allo stress meccanico,

senza che si rompano i leg della rete. A differenza del collagene nonè glicosilata. È

importante soprattutto nei vasi e comporta ad una malattia: l’elastina si associa ad

un’altra proteina per formare la rete in grado di rispondere allo stress, la fibrillina

sindorme di Marfan

perché una suo mutazione del gene che la esprime è la (aorta

incline alla rotture, dislocaz del cristallino, anomalie dello scheletro e delle

articolazioni, soggetti alti e allampanati -> Lincoln)

La lamina basale è una forma specializzata della mec. Si trova tipicamente negli

epiteli che cirocnda le cellile muscolari, cellule adipose e cellule di Schwann. È

resisitenze, sottile e separa gli epitetli dai tessuti connetivi sottostanti. Possono

determonare la polarità delle cellule, influenzare il metabolismo, organizzazione di prot

in memb cellulari adiacenti, promuovono la proliferaz, la sopravvivenza o il

differenziamento cellulare e costituiscono vie preferenziali per la migrazione cellulare.

È formata da interaz specifiche tra le proteine diverse tra loro e si mettono in relazione

con l’epitelio grazie a proteine specializzate (integrine). Queste si mettono in

(glicoproteina)

contatto con la laminina formata da 3 catene arrotolate -> struttura

quaternaria. Diversi tipi di catene e quindi diversi tipi di laminina in base al loro ruolo e

specializzazione. Sono nominate in base al numero della catena (laminina 111 -> alfa-

1, beta-1, gamma-1 …) possiamo trovarle nella pelle, nel muscolo, nelle cellule

endoteliali dei vasi sanguigni. C’è una malattia genetica che causa problemi

nell’interazione tra laminina e recettori, in particolare laminina 332 (nella pelle), dove

l’epidermide è scarsamente legato al derma e provoca epidermolisi bollosa

giunzionale.

INTEGRINE

Sono i recettori principali per legare le proteine alla mec e quindi mettono in contatto

la cellula con la mec. Sono proteine che passano la membrana: c’è una parte che

passa la membrana e quindi va nella cellula e si relaziona con il citoscheletro tramite

proteine adattatrici, un’altra parte sta nella mec che va in contatto con le proteine

della mec. La loro struttura, quindi, è un dimero: ce ne sono tantissime a seconda

dell’interaz delle subinità. Ci sono moltissime malattie genetiche legate a difetti

genetici nei tratti di dna che codificano le integrine (NO sviluppo fetale in molti casi).

La conformazione delle integrine cambierà a seconda che debba legare qualcosa

all’interno o all’esterno -> meccanismo bidirezionali/meccanismo fuori-dentro o

dentro-fuori: a seconda dello stimolo che viene visto dalla cellula. La dipendenza

della crescita, della proliferazione e della sopravvivenza cellulari dall’adesione a un

substrato è detta dipendenza da ancoraggio ed è mediata soprattutto dalle

integrine e dai segnali intracellulari che esse generano.

Mutazioni che alterano o annullano questa forma di controllo, permettendo alle cellule

di liberarsi

dalla dipendenza dall’ancoraggio, avvengono nelle cellule tumorali e svolgono un ruolo

importante nel loro comportamento invasivo.

Le giunzioni cellula-matrice percepiscono e rispondono alle forze meccaniche che

agiscono su di esse ed è connessa a un sistema contrattile di actina. Inoltre, c’è la

fibronectina che si organizza in fibrille per andare a smorzare l’effetto dovuto allo

stress meccanico. È un dimero. Il leg della fibronectina all’integrina dipende dalla

sequenza tripeptidica specifica (Arg-Gly-Asp o RGD). La tensione srotola la molecola e

vengono esposti siti di legame nascosti e permette la formazione delle fibrille che si

organizzano per resistere alla deformazione meccanica.

DEGRADAZIONE DELLA MATRICE

Include il ricambiamento lento e continuo dei tessuti per rimodellarla e rinnovarla. È

un processo fisiologico. Indispensabile durante la normale crescita ramificata delle

strutture epiteliali come nelle ghiandole; essenziale quando i globuli bianchi migrano

attraverso la lamina basale di un vaso sanguigno verso i tessuti in risposta a

un’infezione o a un danno. Inoltre, anche per la diffusione delle cellule tumorali nel

corpo e la loro capacità di proliferare nei tessuti che invadono.

Le componenti della mec sono degradate da 2 classi di enzimi proteolitici extracellulari

(proteasi). Il più grande gruppo è quello delle metalloproteasi della matrice (MMP)

e poi la serina proteasi. Le attività delle proteasi che degradano la matrice devono

essere strettamente controllate, affinché il tessuto corporeo non collassi. L’attività

delle proteasi di norma è confinata alla superficie della cellula da specifiche proteine di

ancoraggio, da attivatori associati alla membrana e dalla produzione di specifici

inibitori delle proteasi nelle regioni in cui tale attività non è necessaria. Il taglio

proteolitico delle proteine della matrice a volte genera frammenti proteici con

specifiche proprietà biologiche.

Le mmp devono essere controllate per la loro azione: può essere attivato

(cambiamento di forma) o tramite inibizione (TIMP attivatori). Le cellule, in

particolare fibroblasti, macrofagi e cellule

tumorali, producono enzimi capaci di degradare la matrice: MMP

- (metalloproteinasi della matrice): enzimi dipendenti da zinco che degradano

collagene, gelatina e altre proteine della ECM. ADAMTS:

- proteasi che degradano soprattutto proteoglicani, come aggrecano e versicano.

Catepsine:

- proteasi prevalentemente lisosomiali che possono agire anche extracellularmente.

Plasmina:

- contribuisce alla degradazione della matrice e all'attivazione di alcune MMP

CITOSCHELETRO