Genetica del cancro - parte 3

Test genetico per rischio cancro

Test validi per i tumori ereditari

Test validi per i tumori ereditari, cioè quando mutazioni germinali sono presenti in tutte le cellule.

10% tumori.

• 10% ereditari: individuo nasce con 1 mutazione ereditaria al cancro. Il rischio rimane come stile di vita + casualità.
• Familiari: famiglia con più casi di cancro non ereditaria, verticale ma per esposizione di fondo la famiglia è cancerogena! Esempio: ILVA.
• Ereditarietà multifattoriale: si nasce con un allele mutato ma con la mutazione o meno dell’altro dipende dall’ambiente. Si eredita la predisposizione al cancro, non il cancro!
• 90% sporadici, non ereditari: 2 mutazioni somatiche dopo esposizioni mutagene. Necessarie due mutazioni, quindi: 1 mutazione è già tua senza ereditarietà; ne basta una perché l’altra è già determinata.

Test genetico per rischio cancro

Test validi per tumori ereditari

Test validi per tumori ereditari.

10% tumori.

• 10% ereditari: individuo nasce con 1 mutazione ereditaria al cancro. Rischio rimane come stile di vita + casualità.
• Ereditarietà multifattoriale: si nasce con un allele mutato ma con la mutazione o meno dell'altro dipende dall'ambiente.
• 90% familiari: famiglia con più casi di cancro non trasmissibile. Variabile motivo per esposizione di tipo fumo e carcinomi, esempio: ILVA.
• Sporadici, non ereditari: 2 mutazioni somatiche dopo esposizione mutagena. Necessarie due mutazioni, quindi una spesso è tua somatica ed ereditaria; ne basta una perché l'altra è già determinata.

Nuove prospettive nella prevenzione e terapia dei tumori ereditari

Numeri del cancro: Italia, 2019 → 371000 nuovi casi di tumore/anno → 1000 diagnosi di tumore maligno/giorno.

Prevalenza di tumori rispetto ad altri → stile di vita.

Tua mamma è così fiera di essere il tuo piede in Italia!

Perché? Grana come pulite amb.: interferenti endocrini.

Non si possono monitorare effetti nelle? Fanno ↑ estrogeni.

Come predetto blando... che sono fatti di cassetto cec… → rischio cancro.

Cause mortalità: uomo e donna.

1° posto polmone mammella.

Tumore mammario

Oncosoppressori BRCA 1 e BRCA 2.

Dai 50 anni le donne fanno screening per tumore mammario.

In Italia vengono invitate dal servizio sanitario a fare mammografia, ma la percentuale di donne che ricevono la lettera è diversa da nord (89%) e sud (46%).

2° probabilità: bisogna passare da "one size fits all" a prevenzione specifica sugli individui in base al loro rischio di partenza; cancro sporadico - ereditario.

Come riconosco che una donna con tumore mammario lo ha ereditato?

Il tumore ereditario ha delle caratteristiche:

• Età insorgenza precoce.
• Neoplasie bilaterali o multifattoriali, mentre il tumore sporadico si concentra normalmente in un organo.
• Tumori multipli: mammella + ovaie, mammella + tiroide, mammella + melanoma.
• Famiglia: accumulo casi tumore con un pattern specifico e tra generazioni.
• Tumori rari.
• Lesioni preneoplastiche, soprattutto polipi colon.

Tumori più frequenti ereditari:

• Ovario → si fa sempre il test genetico.
• Stomaco.
• Mammella → test si fa se ci sono altre caratteristiche, età precoce, familiarità...
• Prostata.

Cosa fa il test?

Cosa fa il test? → Trova mutazioni che aumentano il rischio cancro.

Falso: quando aumenta rischio cancro non c'è già la mutazione.

→ Non è vero che nasciamo con rischio tumore 1:3, c'è chi nasce con rischio 1:1!!

→ La prevenzione non può essere più la stessa per tutti.

→ Pazienti ad alto rischio necessitano di più screening e più esami e procedure che abbassano il rischio.

Esempio: mamma trasmette mutazione alla figlia.

→ Figlia può fare mastectomia bilaterale, esempio Angelina Jolie, e ovariectomia, cioè togliere mammella e ovaio.

Tenere conto anche dei problemi psicologici.

Medico francese Broca

→ Medico francese Broca: albero genealogico di una signora di 60 anni con tumore mammario.

↓ 4 figlie con tumori.

↓ Una figlia ha tanti figli, tutti con tumori, donne e uomini.

⇐ Broca ha ipotizzato che la donna di 60 anni avesse trasmesso qualcosa alla prole, ma non si conosceva ancora il DNA.

↓ Dopo 150 anni sono stati individuati BRCA 1 e BRCA 2.

Se questi geni mutano, ↑ rischio tumore, donne e uomini.

⇐ "Geni del carcinoma mammario" ma può causare altri tumori.

BRCA 2 è ↑ attivissimo sul tumore mammario.

Gruppo tumore sporadico → luminal A → non troppo aggressivi.

BRCA 1 è più aggressivo di BRCA 2 perché BRCA 1 ha ruolo nel riparare DNA, regolazioni tissutali, e duplicazione cellulare...

Com'è in assenza di BRCA 1 & 2 il genoma è molto più instabile.

Analisi BRCA

• C'è mutazione: tumore ereditario, calcolo rischio paziente tumore mammario, esami clinici ogni 6-12 mesi fatti, esami ogni anno. Se donna vuole, asportare mammella e ovaie.
• No mutazione: rischio tumore 8% mammella, 1% ovaio, screening annuali.
• Familiarità: si consiglia alle famiglie un alto grado di prevenzione.

Foto è un tipo di approccio di prevenzione individuale che si basa sul test genetico.

Attenzione a falsa pubblicità, esempio rivista mamma - figlia - nipote contro mastectomia.

Naturalmente dai 18 anni si può decidere di operarsi, mai comunque tumori mammari non vanno prima dei 18.

Esempio Angelina Jolie

Esempio Angelina Jolie: pubblicò positivo test BRCA.

Lei ha familiarità per tumore e ha rimosso mammella e ovaio. Grazie alla sua influenza è aumentato il numero dei test tumore mammario, Angelina effect.

Attenzione: mammella e ovaio hanno fine endocrina; rimossi, il corpo perde la loro fine, che poi dovrà essere integrata con ormoni. Un bilancio ha peso psicologico, oltre che reattivo a libido e altri net sessuali che possono influenzare sulla vita di coppia... Si diventa, poi, sterili.

A 18 anni che fai? Oggi si può prelevare e congelare ovuli per una futura assistita, anche antequanto terz avanno nel braccio.

C'è comunque una pressione psicologica.

Chi deve fare il test

Ha quindi chi deve fare il test? —> Rapporto costo/beneficio e chi paga? Test BRCA costa 1200€.

→ Se paga il paziente, garantisci esecuzione solo a chi è ricco.

→ Se paga lo Stato, bisogna selezionare pazienti più a rischio.

Considerazioni etiche di consenso al test

• Problema riproduttivo, come opzione di donazione di altrui gameti.
• Problema psicologico & sessuale, i random e norma.
• Quali donne devono fare il test?
• Come si interpretano i risultati?

Prima si selezionavano famiglie con tanti casi, ma non necessariamente familiarità è l'elemento: mutazione de novo.

Primo elemento che fa sospettare è l'età di insorgenza, che è ricorrente in familiari.

Test si fa se chi è giovane o chi il tumore è delle ovaie, qui si fa sempre, o se prima tumore mammella triplo negativo, che è il più aggressivo.

Cancro mammario O' (1:3 ho mutazione) → test si fa sempre.

Gli uomini però si trascurano e dal medico non ci vogliono andare. Quando si decidono... è troppo tardi!

218 test donne su 12 uomini ... donne test!

Popolazione generale e test

Nella popolazione generale:

• BRCA1 1:500 (0,20%).
• BRCA2 1:222 (0,45%).
• 1:150 ha BRCA 1 e 2 mutati.

Canada: tutti i cittadini dai 18 anni fanno test, c'è un enorme investimento ma poi si concentra su chi ha la mutazione.

Italia: non è forse però perché numero popolazione è meglio e soldi pochi.

Quindi: in presenza BRCA 1 e 2 mutati nelle popolazioni è alta, solo 30% pazienti con cancro mammario sono sottoposti al test e idem 100% pazienti con mutazione ma non ancora melaneti.

Tra le possibili situazioni in cui si deve fare il test sono molte, secondo NCCN = linee guida.

Donna ha tumore mammella - vedi se ha le caratteristiche -> vedi se è categoria NCCN elevata per la sospetta età.

Test si fa se tumore per tumore mammario ero precoce; ovaio, prostata, pancreas.

Consulenza genetica e interpretazione

Le persone che devono fare il test devono fare una consulenza genetica? Sì.

Bisogna spiegare ai pazienti il significato del test.

Attenzione ai test Gen Lab pazienti senza consulenza, sono illegali poi!

Non si può sottrarre un paziente alla consulenza.

Come si interpreta il risultato?

Attenzione ai rischi e percentuale che paziente in clinica ha già mutato BRCA.

No mutazione - benigno - verosimilmente benigno anormale - VUS - probabilmente patogenetico - NCCN ha sempre linee guida per interpretare i risultati - patogenetico.

Benefici del test

Quali sono i benefici del test?

Non trovo la mutazione → rassicuro il paziente perché anche se ha cancro o delle malattie in famiglia, lui non è a rischio.

Trovo la mutazione → profilassi con:

• Sorveglianza per prevenire i tumori, mammografie, colonscopie, risonanza nei...
• Cambio stile di vita, estrogeni → rischio tumore mammella, no fumo, no pillola anticoncezionale piena di estrogeni.
• Chemioprevenzione, in Italia non si fa.
• Chirurgia profilattica: asportazione mammella e ovaie.

Le donne sono diverse, età, sono mamme...

Anche i medici hanno opinioni diverse.

Opinioni dei pazienti:

• Mastectomia bilaterale per mantenere simmetria, e i medici sono d'accordo.
• Chi è contro vuole mantenere immagine corporea e vita sex, che non è compromessa perché togliere mammella e il libido.

Ovaio ha prognosi più negativa di mammella: età minima dopo i 40 si toglie.

Nuove prospettive terapeutiche

Pazienti con mutazione BRCA rispondono a terapie con PARPi: inibitore PARP.

PARPi: nome romantico così le cellule non riparano il DNA e non romperle.

Terapie con PARPi finora con mutazione in cellula mammaria ma anche per altre mutazioni, soprattutto pancreas.

Nature.

Medicina di precisione: costruita sulla mutazione.

A sono mutazioni anche in altri geni?

Solo 1/4 cancro ereditario è dato da BRCA, geni a bassa penetranza, mentre il 5% da geni non penetranti e dipende da uomini e donne.

Cioè, se il gene passa negli uomini non c’è il tumore, né nelle donne si manifesta; in questo caso non sai la familiarità.

Concetto di multigene testing

Multigene testing: ogni gene può causare tumore. Ogni tumore può essere causato da più geni.

Cioè studi tanti geni insieme, 40-400 - intero esoma, di più pazienti.

Panel testing.

Test singolo gene ≠ panel testing.

• Tecniche classiche.
• NGS, microchip: è un flusso di dati informatici analizzati dai software.
• Software: dati, DNA e dati trasferiti sul computer.

È il software che evidenzia anomalie e mutazioni.

Cosa ha permesso di poter studiare tutti i geni?

• Tecnologia.
• ↓ costo test, ↑ costo farmaco terapia.
• Costa meno fare prevenzione col test che spendere in terapie.

Quale sarà il futuro?

• Consulenza nel DNA è fondamentale per spiegare ai pazienti il significato dei risultati e come agire per prevenire il cancro.
• Supporto psicologico.

PARP

PARP = Poli ADP-Ribosio Polimerasi.

Famiglia di 17 proteine coinvolte in riparazione DNA e apoptosi.

Hanno 4 domini:

• DNA binding, 2 strutture o Zn finger → lega DNA danneggiato, per escissione di base.
• Auto-modificazione.
• Dominio catalitico.
• Ruolo di PARP.

Individuare e segnalare SSB, rotture ssDNA, ogni enzima che ripara questo tipo di rotture.

Meccanismi di riparazione SSB: BER, NER, MAR, SOS.

DNA con SSB.

Danni metabolici, chimici o indotti da radiazioni.

PARP lega SSB.

PARP lega DNA, cambia conformazione e inizia la sintesi lungo catene PAR.

Altri enzimi di riparazione:

• E.g., DNA Ligasi III, DNA Pol β...
• Proteine scaffold, e.g., XRCC1.

Avviene la riparazione del DNA se del fine.

Le catene PAR ormai vengono degradate da PARG, Poli ADP-Ribosio Glicosidasi.