Genetica del cancro 1

Genetica del cancro

16/01/2023 17/01/2023 20/01/2023

1) Qual è l'insieme delle anomalie genetiche in una cell. che fanno insorgere il tumore

2) Perché alcuni individui nascono con predisposizione al cancro

Il cancro e la predisposizione

Il cancro è una delle cause princ. da T nel mondo.

È una malattia in costante aumento: 1 su 4 persone ha il cancro (1:3 in USA).

C'è chi nasce col 90% rischio di avere il cancro.

Eccezioni: 10% forme di cancro.

In Italia tumori più freq.

• Maschi → prostata e testicolo.
• Femmine → mammella.

Dopo i 90 anni nei maschi è certo che ci sia cancro alla prostata;

Nelle giovani femmine il tumore alla mammella è il più freq.

Quindi: Cosa causa il tumore? C'entra lo stile di vita?

Il tumore a colon e polmoni può essere leg. ad alimentaz e fumo di sigarette, ma in realtà tutte noi, tutti i giorni, siamo esposti ad agenti cancerogeni (es. inquinamento, microplastiche ...).

Organismo normale e cellula cancerosa

Organismo normale.

Proliferaz. cell = morte cell eccetto durante la fase di crescita, le prop cell deve restare di numero costante.

Bilancio input proliferaz e ↑ cell.

Cell cancerosa.

Accumula costante mutazioni da far pendere l'equilibrio tra proliferaz e † celli verso il processo neoplasia in modo incontrollato. Da mamma c'una cell.

Il cancro è una malattia genetica somatica.

Tipi di mutazioni

• Spontanee: non dipendono dallo stile di vita ma solo da errori durante la replicazione de DNA.
• Indotte: dip da stile di vita (es, fumo sigarette) ma non sempre (smog, inquinamento microplastiche...) è una condiz. generale di peggioramento dello stile di vita delle popolazione.

Mutazioni ➔ danno al DNA.

Riparazione del danno.

No riparazione del danno ➔ † cell.

La cell muore sostituita (mutaz. letale, es. scottatura al mare).

La cell diventa cancerosa (es. melanoma e buco ozono).

Cell perdono † da contatto (normale).

Le cell quando si toccano smettono di moltiplicare perchè hanno compiuto il tessuto.

Le cell cancerose non hanno inibizione da contatto e crescono incontrollatamente.

Cell HeLa

Cell HeLa (cancerose).

Anni '50: una donna aveva il tumore all'utero. Le cell tumorali sono state prelevate e coltivate in lab. La donna poi è †, mentre oggi cell provengono ancora da lab e possono ancora proliferare???

Perché si sviluppi il cancro è necessario tempo. Anche dopo esposizione a mutageni può passare anni prima che le cellule diventino tumorali.

Meccanismo standard tumore

• Mutazione indotta: agente mutageno colpisce le cellule più esposte.
• Mutazione sporadica: una cellula qualsiasi nel corpo muta da sola.

Da cosa si è capito che sono malattie genetiche?

Osservando una cellula cancerosa si nota che è piena di anomalie genetiche.

Ma: le cellule è mutata per via di altre anomalie genetiche e le anomalie sono causate delle cellule cancerose?

Tutte le cellule cancerose hanno tante anomalie.

1960, a Philadelphia si è identificata, in una paziente con leucemia mieloide cronica, un'anomalia con cromosoma 22 piccolo e cromosoma 9 grande.

Cromosoma di Philadelphia: traslocazione bilanciata 9:22.

Dopo che la cell è diventata cancerosa, a causa di una prima anomalia, si sviluppano altre mutazioni.

Geni sul cancro

• Oncogeni.
• Onco soppressori.
• Geni mutatori.

Oncogeni.

• Sono 80 geni.
• Stimolano la proliferaz. cell.
• Sono attivi sopraff nella fase embrionale.
• In cell normali quando finisce la fase di sviluppo diventano "inattivi": proto-oncogeni.
• Se mutano si attivano e la proliferaz. cell ^↑ (oncogeni mutati sono dominanti: dei due alleli ne basta 1 mutato).
• Oncogeni codif per prot che ^↑ proliferaz. cell.
• Fattori di crescita (ormoni).
• Enz di mp (chinasi che).
• Enz esterne alla mp (non chinasi che).
• Enz G (trasferiscono il segnale da mp a nucleo).
• Enz nucleari (agiscono diretta m. su replica DNA).

Attivazione oncogeni

Attivazione oncogeni in tutti i casi le mutazioni sono da guadagno di funzione.

• Mutaz. puntiformi: cambio seq DNA, cambio fine prot.
• Traslocazioni: (es. cromosoma Ph).
• Trisomia / amplificaz.: Genga [G], coding di un oncogene.
• Inheriting: alternato (meccanismi epigenetica).
• Inserzioni: virali causano somma malattia infettiva.

Es. Tumore alla cervice uterina può insorgere dopo infezione da HPV (papilloma virus) che non è trasmesso dei maschi (ma nei coiti ambi hanno conseguenze). Oggi c'è il vaccino contro HPV.

Ps. Non è escluso che tra gli effetti del long covid si possa sviluppare un tumore.

Es. Double Minutes: Oncogeni sono così numerosi da colomans.

Da cosa parte il cancro?

Cromosoma Ph t(9;22)

Es. Cromosoma Ph t(9;22) 9 22.

BCR ↓.

Gene normale attivo (non c'entra col cancro).

Oncogene normale spento.

t(9;22) → C-ABL si attiva quando è in contatto con BCR.

Gene cod x prot compatibilità.

Tirosin-chinasi.

Proliferaz incontrollata ← Cell perdono capacità di ricevere.

Cell midollo ← Connettersi segnali di crescita.

Leucemia mieloide cronica.

• Anemie (no GR).
• Infezioni (no GB).
• (No piastrine).

È l'attenta tirosin-chinasi a provocare il tumore, ma può insorgere anche dopo anni dalla traslocazione!!!

Es. linfoma di Burkitt: t(8;14).

IgH → sempre attivo C-MYC → inattivo.

Questo linfoma colpisce di più i giovani di colore, mentre nei bianchi più monocle are attivi tre di leucemie.

Quindi: nelle cell nervose una prima mutazione che fa attivare un oncogene.

Dopodiché nascono altre mutazioni.

Domanda di una studentessa sulle metastasi.

Colpiscono partic. organi-filtro del sangue (fegato, polmoni...).

Teratoblastoma → tumore che al suo interno cerca di modellare un altro individuo!!!

Oncogeni virali e cellulari

Oncogeni.

• Virali (N-OMC).
• Cellulari (C-OMC).

Oncogeni virali: virus tumorali a RNA e DNA.

Virus tumorali a RNA.

Retrovirus traducenti.

Oncogeni dei retrovirus sono forme mutate di geni normali presenti nella cell ospite.

mRNA retrovirus.

dsDNA monoelica.

Integraz con genoma ospite.

Forma messaggio virale.

Es. retrovirus (molti retrovirus possiedono oncogeni).

• RSV = virus del sarcoma di Rous.
• FLV = virus della leucemia felina.
• MMTV = virus del tumore mammario del topo.
• HIV-1 = virus umano dell'immunodeficienza —> causa l'AIDS.

Geni dei retrovirus

Geni dei retrovirus:

• Gag.
• Pol.
• Env.

Cod x prot precursore di part della particella virale.

Cod x precursore glicoprot invilucro virus.

Cod x trascrittasi inversa.

mRNA.

dsDNA monoelica.

DNA ospite.

Retrovirus.

• Trasducenti → oncogeni → hanno indicano tumore.
• Non trasducenti → non hanno oncogeni possono portare a tumore.

Due meccanismi

2 meccanismi.

Mutagenesi inserzionale ↓ integra nel genoma dell’ospite e inserisce un gene dell’ospite così perde fine oncosoppressore gene mutato.

Attivazione genica ↓ retrovirus integra in un endogeno dell’ospite, attivandolo.

Virus tumorali a DNA

Virus tumorali a DNA.

Epapovirus - virus epatite B.

Herpes virus - adenovirus - pox virus.

I loro oncogeni virali sono essenziali.

Utilizzano le prot dell'ospite per replicare e trascrivere il proprio genoma ma non trasformano la cell ospite.

Raramente si integrano nel genoma ospite ed è in gioco caso che sintetizzano prot virali che attivano replica DNA ospite (fase G-{S}) che diventa trasformata in cell cancerosa.