Farmacologia e farmacoterapia II – Appunti completi, farmaci e terapie, 2025/2026

FARMACOLOGIA II

FARMACOLOGIA II

FARMACOLOGIA II

L’agonista è una molecola che si lega al recettore con elevata affinità e, una volta legata, è in grado di

stimolare una risposta biologica. L’affinità rappresenta la capacità della molecola di legarsi al recettore

e dipende dalla complementarità strutturale tra agonista e recettore; quando l’affinità è elevata il

legame avviene a basse concentrazioni di farmaco, generalmente nell’ordine del nanomolare o

inferiore. Questo è un aspetto fondamentale nello sviluppo dei farmaci, perché molecole con bassa

affinità richiederebbero concentrazioni molto elevate per ottenere un effetto, con conseguente

aumento degli effetti collaterali e limiti pratici anche nella formulazione, come la dimensione della

compressa.

L’antagonista è una molecola che si lega al recettore ma non induce alcuna risposta biologica. Anche

nel caso degli antagonisti il concetto centrale è l’affinità: se devono competere con un agonista

endogeno, devono possedere un’affinità simile, altrimenti la competizione non avviene in modo

efficace. All’aumentare dell’affinità dell’agonista endogeno, l’antagonista deve avere affinità adeguata

per riuscire a occupare il recettore; se l’affinità dell’antagonista è minore, sarà necessaria una quantità

maggiore di farmaco per ottenere lo stesso effetto competitivo. L’effetto dell’antagonista non consiste

quindi in un’azione propria sul recettore, ma nella riduzione della probabilità che il recettore venga

occupato dall’agonista. Antagonista da risposta 0 La differenza fondamentale tra agonista e

antagonista non risiede nell’affinità, poiché entrambi possono legarsi al recettore con elevata affinità

ed entrambi possono essere reversibili o, più raramente, irreversibili, ma sta nell’attività intrinseca.

L’agonista possiede attività intrinseca ed è in grado di produrre una risposta, mentre l’antagonista non

ha attività intrinseca (intrinsecamente non porta a effetti). Un agonista puro può generare una risposta

che va da zero fino all’effetto massimale, raggiungendo il 100% della risposta quando tutti i recettori

sono occupati. L’antagonista, invece, pur legandosi al recettore, non produce effetto diretto; il suo

effetto farmacologico deriva esclusivamente dalla competizione con l’agonista, riducendone l’azione

(riduce la possibilità che il recettore venga occupato dall’agonista).

Un esempio applicativo è rappresentato dall’ipertensione. Se l’aumento pressorio è dovuto a un

incremento della concentrazione di un mediatore endogeno, come l’angiotensina II, l’uso di un

antagonista del suo recettore riduce la probabilità di legame dell’angiotensina II al suo recettore,

diminuendo la vasocostrizione e quindi la pressione arteriosa. Se invece la forma ipertensiva non

dipende da un aumento di angiotensina II, l’antagonista non produce effetto significativo, perché non

vi è un agonista da contrastare. Questo evidenzia come l’antagonista, di per sé, non possieda attività

intrinseca ma agisca solo opponendosi all’agonista. Gli agonisti parziali si distinguono dagli agonisti

puri perché, pur legandosi al recettore, non sono in grado di produrre una risposta massimale anche

quando occupano tutti i recettori disponibili. L’agonista puro, aumentando la concentrazione,

determina un incremento della risposta fino a raggiungere un plateau corrispondente alla risposta

massima. L’agonista parziale, invece, raggiunge un plateau inferiore al 100%, indipendentemente dalla

concentrazione. Questo fenomeno non dipende dall’affinità ma dall’attività intrinseca della molecola.

Un agonista parziale può avere affinità elevata quanto un agonista puro, ma generare comunque una

risposta inferiore. Quando è presente insieme all’agonista endogeno, l’agonista parziale poco potente

(es. da risposta del 10%) può comportarsi funzionalmente da antagonista, perché occupa i recettori

impedendo all’agonista endogeno puro di legarsi, ma produce una risposta minore (competono).

Questo principio ha applicazioni terapeutiche, ad esempio nello scompenso cardiaco congestizio, dove

alcuni beta- bloccanti inizialmente considerati antagonisti, come l’oxprenololo, si sono rivelati agonisti

parziali poco potenti: la loro debole attività agonista può risultare vantaggiosa perché riduce

l’eccessiva stimolazione senza abolire completamente l’attività del recettore.

La risposta farmacologica dipende anche dalla densità (numero) dei recettori nel tessuto in cui sono

espressi. L’effetto di un agonista aumenta con l’aumentare della sua concentrazione perché aumenta la

probabilità di incontro e di legame tra agonista e recettore; allo stesso modo, maggiore è il numero di

recettori disponibili, maggiore è la probabilità che avvenga l’interazione. L’interazione 001

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agonista-recettore deve quindi essere sempre considerata come un evento probabilistico dipendente sia

dalla concentrazione del farmaco sia dal numero di recettori presenti.

I tempi di risposta degli agonisti dipendono dal tipo di recettore coinvolto:

- I recettori nucleari sono i più lenti, perché l’agonista attraversa la membrana cellulare, si lega al

recettore citosolico che migra nel nucleo o direttamente al recettore nucleare e il complesso agisce

come fattore di trascrizione inducendo la sintesi di nuove proteine; questo processo richiede ore ed

è tipico degli ormoni steroidei come ormoni sessuali, glucocorticoidi e mineralcorticoidi.

- I recettori accoppiati a proteina G hanno tempi intermedi, con risposte nell’ordine dei secondi o

frazioni di secondo, perché attivano sistemi di secondi messaggeri intracellulari.

- I recettori più rapidi sono quelli ionotropici, che agiscono in millisecondi, come il recettore nicotinico

dell’acetilcolina o alcuni recettori del glutammato come NMDA. In questi casi il recettore è un

canale ionico: l’apertura del canale permette il passaggio di ioni secondo gradiente elettrochimico.

Nel caso di canali del sodio, la concentrazione di Na extracellulare è molto più elevata rispetto a

quella intracellulare (il potenziale di membrana a riposo è debolmente negativo, nella cellula

piccola prevalenza cariche -), quindi l’apertura del canale provoca ingresso di cariche positive (si

spostano da alta concentrazione a bassa concentrazione), riducendo la negatività del potenziale di

membrana e determinando depolarizzazione (si inverte il potenziale che diventa positivo, dato che

entrano cariche +). Nella fibra muscolare scheletrica, l’attivazione del recettore nicotinico da parte

dell’acetilcolina induce ingresso di sodio, depolarizzazione della membrana e successiva apertura

dei canali del calcio voltaggio-dipendenti; l’ingresso di calcio rappresenta il segnale che avvia la

contrazione muscolare.

Il sistema nervoso vegetativo è il sistema che controlla le funzioni involontarie dell’organismo, cioè tutte

quelle attività che prescindono dalla nostra volontà cosciente. Si contrappone al sistema somatico, nel

quale un motoneurone raggiunge il muscolo scheletrico e, attraverso la sinapsi neuromuscolare,

rilascia acetilcolina sul recettore nicotinico determinando la contrazione (pre-sinapsi nervosa libera

neurotrasmettitori su componente muscolare). Il sistema nervoso vegetativo regola la velocità di

conduzione cardiaca, la forza di contrazione del cuore, la regolazione vasomotoria (con

vasodilatazione o vasocostrizione differenziata nei vari distretti), il lume bronchiale, le secrezioni e il

rimescolamento intestinale: tutte funzioni finemente controllate e coordinate, spesso con risposte

rapide, mediate in gran parte da recettori accoppiati a proteina G. Uno stesso mediatore può regolare

più funzioni a livelli diversi. Per esempio, un agonista colinergico può aumentare la motilità intestinale,

stimolare le secrezioni digestive, indurre broncocostrizione e modulare il tono vascolare.

Tradizionalmente il sistema nervoso vegetativo si distingue in ortosimpatico (simpatico) e

parasimpatico, che esercitano spesso effetti opposti sugli stessi organi. A livello oculare, ad esempio, si

ha midriasi (dilatazione pupillare) o miosi (costrizione pupillare) in base al sistema prevalente. Nel

sistema cardiovascolare, durante attività fisica o situazioni di allerta, aumenta la performance cardiaca

e la pressione arteriosa per garantire un adeguato apporto di ossigeno e glucosio ai muscoli.

- L’ortosimpatico è classicamente definito sistema della “lotta o fuga”. In una situazione di pericolo,

come un’aggressione improvvisa (es. tigre pronta a assaltare la preda), si osserva midriasi, aumento

della frequenza e della contrattilità cardiaca (per trasporto ossigeno e glucosio ai tessuti di

interesse), incremento della pressione arteriosa e broncodilatazione per favorire l’ossigenazione. Si

verifica una redistribuzione del flusso ematico: la vascolarizzazione dell’apparato digerente viene

ridotta perché il sangue è prioritariamente destinato ai muscoli scheletrici. Tutti sintomi che

servono a migliorare la performance. In condizioni di stress o tensione emotiva vengono rilasciate

catecolamine, come la noradrenalina, con effetti sia centrali sia periferici coerenti con uno stato di

attivazione ortosimpatica (per questo non dormo e digerisco bene), in generale è il sistema che

governa attività fisica e psichica (ora definisco il sistema ortosimpatico colui che controlla le

situazioni di performance psicofisica). 002

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- Il parasimpatico rappresenta funzionalmente il sistema opposto all’ortosimpatico, centrato sul riposo

e della digestione. È prevalente durante il sonno e nelle condizioni di recupero energetico. Esiste

inoltre una branca enterica, strettamente connessa al parasimpatico, che costituisce una

componente fondamentale nel controllo locale della motilità e delle secrezioni gastrointestinali.

(Sinapsi muscarinica)

In molti casi esiste un antagonismo funzionale: ciò che è stimolato dall’ortosimpatico è spesso inibito

dal parasimpatico e viceversa. La frequenza cardiaca, ad esempio, non è regolata da un semplice

interruttore acceso/spento, ma dal bilanciamento continuo tra il tono simpatico e quello

parasimpatico. In condizioni di riposo prevale il tono parasimpatico, con riduzione della frequenza

cardiaca; durante l’attività fisica aumenta il tono simpatico e si riduce quello parasimpatico.

Un esempio di regolazione opposta riguarda una ghiandola endocrina che produce pepsinogeno:

l’acetilcolina (parasimpatico), agendo su recettori muscarinici M3, stimola la produzione e secrezione di

pepsinogeno, mentre la noradrenalina (ortosimpatico) legandosi ai recettori adrenergici sulla stessa

ghiandola, ne inibisce la produzione e attività. A seconda della condizione fisiologica, come

alimentazione o esercizio fisico, prevale uno dei due sistemi.

Se si vuole aumentare l’attività cardiaca con un farmaco posso usar 2 strategie:

1. Una strategia è utilizzare un agonista dei recettori β1 adrenergici, localizzati nel cuore e mediatori

degli effetti dell’ortosimpatico, così da potenziare frequenza e contrattilità.

2. Tuttavia, poiché esiste antagonismo funzionale, si può ottenere un effetto simile anche bloccando il

sistema opposto: l’acetilcolina, agendo sui recettori muscarinici M2 cardiaci, riduce la frequenza; un

antagonista muscarinico che blocchi questi recettori rimuove l’inibizione parasimpatica e determina

un aumento della frequenza cardiaca (ho effetto stimolatorio).

Si può quindi intervenire sia stimolando direttamente un recettore che media l’effetto desiderato, sia

bloccando il recettore che media l’effetto opposto. (Posso usare anche altre strategie)

L’uso di antagonisti muscarinici comporta però effetti diffusi, poiché i recettori muscarinici sono

ampiamente distribuiti. A livello oculare il blocco dell’acetilcolina impedisce la miosi e provoca midriasi.

A livello gastrointestinale si ha riduzione della motilità e delle secrezioni, con rallentamento della

progressione del contenuto intestinale, aumento del riassorbimento di acqua e possibile insorgenza di

stipsi. A livello cardiaco, il blocco dei recettori muscarinici può determinare aumento della frequenza.

Questo dimostra come l’intervento farmacologico sul sistema nervoso vegetativo richieda attenzione,

poiché la modulazione di un singolo recettore può produrre effetti multipli in diversi organi.

Perché vi sia motilità intestinale deve essere presente un recettore a livello della muscolatura liscia. Il

muscolo liscio è presente non solo nell’intestino, ma anche nei vasi, nei bronchi, nella vescica, negli

ureteri. Dal punto di vista funzionale il principio è semplice: l’aumento della concentrazione

intracellulare di calcio determina contrazione. Nel muscolo liscio, quindi, contrarre significa aumentare

il calcio citosolico. Il calcio può aumentare per ingresso dall’esterno attraverso canali di membrana

oppure per mobilizzazione dai depositi intracellulari. È un secondo messaggero fondamentale e

pleiotropico (coinvolto in molte funzioni): interviene nella contrazione del muscolare, nell’esocitosi

(nelle terminazioni presinaptiche la depolarizzazione apre canali del calcio voltaggio-dipendenti, il

calcio entra, le vescicole si fondono con la membrana e rilasciano il mediatore), nell’attivazione di

numerosi enzimi calcio-dipendenti come alcune protein chinasi (pka calcio-dipendenti), la fosfolipasi

A2 (che libera acido arachidonico dai fosfolipidi di membrana) e molti altri sistemi coinvolti anche in

proliferazione e morte cellulare in particolare mediati da endonucleasi e caspasi, inclusi meccanismi

mitocondriali. Il calcio è quindi un mediatore chiave che partecipa a molte reazioni cellulari. (Aumento

di calcio porta sempre a un effetto eccitatorio)

Proprio perché coordina tante funzioni, la sua regolazione è estremamente sofisticata. A riposo la

concentrazione intracellulare di calcio è molto bassa, nell’ordine dell’alto nanomolare (circa 100 nM).

L’aumento avviene in microdomini cellulari per tempi brevissimi, nei millisecondi, e poi il calcio viene

rapidamente sequestrato o espulso, evitando un’attivazione indiscriminata di tutti i processi 003

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calcio-dipendenti (per questo è necessaria una regolazione fine). I principali depositi intracellulari sono

il reticolo sarcoplasmatico nelle cellule contrattili/muscolari e il reticolo endoplasmatico nelle altre

cellule. All’esterno della cellula la concentrazione di calcio è molto più alta, circa 1 mM, quindi di circa

quattro ordini di grandezza

superiore rispetto all’interno. Quando si aprono canali del calcio voltaggio-dipendenti, l’ingresso è

massivo per il forte gradiente elettrochimico (data l’elevata differenza di concentrazione).

Non tutte le cellule esprimono gli stessi canali in uguale quantità. Il cardiomiocita, ad esempio,

possiede numerosi canali del calcio voltaggio-dipendenti; nel muscolo liscio questi sono presenti ma in

minor quantità e la contrazione di Ca dipende in larga parte dalla mobilizzazione del calcio

intracellulare.

Nel muscolo liscio il calcio liberato può attivare il recettore della rianodina (ryanodine receptor),

generando un fenomeno di calcio-indotto da calcio: l’IP3 libera calcio dal reticolo e il calcio rilasciato

può ulteriormente stimolare il recettore della rianodina amplificando il segnale. Nel muscolo cardiaco e

scheletrico, invece, il meccanismo è fortemente legato all’ingresso di calcio attraverso canali

voltaggio-dipendenti che attivano poi il recettore della rianodina.

Nel muscolo liscio sotto controllo parasimpatico, l’acetilcolina si lega al suo recettore muscarinico di

membrana accoppiato a proteina Gq. L’attivazione della proteina Gq stimola la fosfolipasi C, che

scinde il fosfolipide di membrana PIP2 portando alla formazione di IP3. L’IP3 si lega ai propri recettori

sul reticolo endoplasmatico o sarcoplasmatico, determinando liberazione di calcio nel citosol.

L’aumento del calcio intracellulare induce la contrazione del muscolo liscio. Il calcio liberato può inoltre

potenziare ulteriormente il rilascio attraverso i recettori della rianodina, amplificando il segnale. (Il

risultato finale è la mobilitazione di calcio)

Questo meccanismo è alla base della regolazione della motilità gastrointestinale: l’agonista

(acetilcolina) si lega al recettore metabotropico, si attiva il sistema Gq–fosfolipasi C–IP3, aumenta il

calcio intracellulare (che può andare a liberare ulteriore calcio) e si ha contrazione della muscolatura

liscia. Lo stesso schema vale in altri distretti parasimpatici: nei bronchi la liberazione di calcio provoca

broncocostrizione, nell’occhio miosi, nella vescica contrazione del detrusore e svuotamento,

nell’intestino aumento della peristalsi. Questo rappresenta un esempio tipico di recettore

metabotropico accoppiato a proteina Gq: la via di segnalazione culmina nella produzione di IP3, nella

mobilizzazione del calcio da siti sensibili all’IP3 e nel coinvolgimento del recettore della rianodina, con

aumento del calcio citosolico e contrazione. Anche nell’ortosimpatico esistono recettori accoppiati a

proteina Gq. Un esempio è il recettore adrenergico α1 presente sulla muscolatura liscia vascolare. La

noradrenalina, legandosi a questo recettore, attiva la proteina Gq, stimola la fosfolipasi C, produce IP3,

libera calcio e induce contrazione del muscolo liscio vasale, con aumento delle resistenze periferiche e<