Farmacologia

Farmaco

Pharmakon: rimedio, veleno.

È una sostanza che produce un effetto biologico quando somministrato a un organismo vivente.

Può essere di sostanze di origine chimica sintetica, chimica vegetale – animale o di origine ricombinante, sostanze prodotte mediante l’uso dell’ingegneria genetica.

Possono essere chiamati con vari nomi: nome chimico, nome comune, denominazione comune internazionale e il nome commerciale seguito dal simbolo ®.

Un medicinale è una preparazione contenente uno o più farmaci, principio attivo insieme a eccipienti, sostanze chimiche che non hanno attività farmacologica ma biologica: hanno lo scopo di proteggere i principi attivi dalla degradazione e renderli più facilmente utilizzabili.

Riassunto delle caratteristiche del prodotto / scheda tecnica: documento informativo del farmaco.

Vie di somministrazione

Via enterale: il farmaco entra tramite apparato gastrointestinale: orale, boccale-sublinguale, rettale.

Via parenterale: iniettiva o non iniettiva.

Indipendentemente dalla via, il plasma è il deposito del farmaco.

Via enterale orale

L’assorbimento avviene principalmente a livello del duodeno, data la sua maggiore superficie assorbente.

Via più comune, sicura e economica.

Vantaggi: assorbimento limitato di alcune sostanze per le loro caratteristiche chimico-fisiche, induzione del vomito per irritazione, distruzione della molecola a causa del pH o della flora batterica, effetto del cibo e/o di altri farmaci – malattie, cooperazione.

Svantaggi.

Primo passaggio epatico – metabolismo presistemico

I farmaci somministrati per via orale sono assorbiti a livello del tratto gastrointestinale nella forma non modificata e attraverso la circolazione portale arrivano direttamente nel fegato dove subiscono reazioni metaboliche, quindi la quantità di farmaco che raggiunge la circolazione sistemica in forma inalterata sarà inferiore alla quantità assorbita.

Può limitare notevolmente la biodisponibilità di un farmaco fino a dover richiedere l’impegno di altre somministrazioni.

Preparazioni farmaceutiche a rilascio controllato

La velocità di dissoluzione del farmaco nei liquidi GI è alla base delle preparazioni farmaceutiche a rilascio controllato, a lento rilascio, a rilascio sostenuto e ad azione prolungata, ideali per avere un assorbimento del farmaco lento e uniforme.

Sublinguale

Il medicinale viene posto sotto la lingua permettendo al principio attivo di diffondere velocemente nella rete capillare e nella circolazione sistemica.

Evitato l’effetto di primo passaggio epatico e l’esposizione all’acidità gastrica → effetto più rapido.

Vantaggi: palatabilità del farmaco, collaborazione da parte del pz, scarsa superficie di assorbimento.

Svantaggi.

Rettale

Usata in particolare nel caso in cui il pz non sia cosciente o in caso di vomito.

Vantaggi: si evita la distruzione del farmaco da parte di enzimi intestinali e dal pH, ridotto effetto di primo passaggio epatico.

Svantaggi: assorbimento irregolare e incompleto, irritazione della mucosa rettale, possibile espulsione.

Via parenterale

Si usa per farmaci che sono scarsamente assorbiti dal tratto GI e per sostanze che sono instabili nel tratto GI.

Si usano anche per il trattamento di pz privi di coscienza e in circostanze che richiedono un rapido inizio dell’azione.

Assicura il massimo controllo sulla reale dose che raggiunge l’organismo.

Endovenosa

I farmaci possono essere somministrati mediante infusione lenta o in bolo.

Vantaggi: evita il tratto GI e il metabolismo di primo passaggio attraverso il fegato → permette un effetto rapido e un massimo grado di controllo sui livelli circolanti.

Svantaggi: impossibilità di richiamare il farmaco con tecniche come vomito o il legame con il carbone attivo, l’iniezione può introdurre involontariamente batteri per contaminazione al sito di iniezione, l’iniezione può provocare emolisi o reazioni sfavorevoli per il passaggio troppo rapido di elevate concentrazioni di farmaco al plasma e ai tessuti.

Intramuscolare IM – sottocutanea SC

L’entità e la velocità dell’assorbimento dipendono dalla sede di somministrazione e dall’irrorazione ematica.

Possono essere usati farmaci a rilascio immediato o ritardato del principio attivo.

Inalatoria

Rapido passaggio di un farmaco attraverso le mucose del tratto respiratorio e dell’epitelio polmonare, con effetto rapido simile alla somministrazione EV.

Efficace e conveniente in pazienti con problemi respiratori poiché il farmaco è portato direttamente sul sito d’azione e gli effetti collaterali sistemici sono minimi.

Intratecale

Utile per ottenere un effetto diretto sulle meningi o sull’asse cerebrospinale.

Transdermica

Si ottengono effetti sistemici attraverso l’applicazione di farmaci sulla cute, di solito per mezzo di un cerotto.

Si usa nella maggior parte dei casi per la cessione prolungata di farmaci.

Cutanea

Creme, lozioni, unguenti, polveri.

Farmacologia

La farmacologia è la scienza che studia la composizione dei farmaci e la loro azione sull’organismo vivente.

F clinica quando viene applicata alla specie umana.

Le branche principali sono la farmacocinetica, lo studio del movimento di un farmaco nell’organismo nel tempo, e la farmacodinamica, lo studio degli effetti biologici (terapeutici e tossici) del farmaco sull’organismo.

• Farmacovigilanza si occupa della valutazione sistematica dei benefici e dei rischi dei farmaci in commercio.
• Farmacogenetica si occupa dei fattori genetici che creano differenze tra le persone nell’azione dei farmaci.

Farmacocinetica

Studia il movimento di un farmaco nell’organismo nel tempo.

Fasi

• Assorbimento dal sito di somministrazione.
• Distribuzione ai tessuti dell’organismo.
• Metabolismo.
• Eliminazione.

I processi farmacocinetici comportano il passaggio dei farmaci attraverso le membrane cellulari, formate da un doppio strato fosfolipidico di lipidi anfipatici e da proteine con varie funzioni e selettive.

L’attraversamento della membrana cellulare può avvenire per diffusione passiva tramite gradiente di concentrazione ai due lati di una membrana senza l’uso di energia (se il farmaco è lipofilo attraversa la membrana, se è idrofilo passa attraverso canali) o per trasporto attivo mediante specifiche proteine trasportatrici (saturabili) e va contro gradiente di concentrazione e con consumo di energia.

Parametri farmacocinetici

Tempo di emivita

Tempo necessario al dimezzamento della concentrazione plasmatica del farmaco → deriva dalla relazione tra clearance e volume di distribuzione.

Condiziona:

• Periodo necessario alla completa rimozione del farmaco dall’organismo.
• Periodo necessario al raggiungimento dello stato stazionario.

È influenzato da:

• Insufficienza renale.
• Insufficienza cardiaca.
• Fenomeni di induzione / inibizione enzimatica.
• Situazioni che portano a un aumento del volume di distribuzione.

Stato stazionario

Steady State.

È l’equilibrio tra la velocità di somministrazione e la velocità di eliminazione.

Il farmaco si accumula fino a quando la quantità introdotta è uguale alla quantità eliminata nell’intervallo tra le dosi.

Dipende dal tempo di emivita.

Assorbimento

Processo attraverso il quale avviene il passaggio del farmaco dalla via di somministrazione al sangue, al circolo sistemico.

Influenze:

• pH.
• Flusso sanguigno nel sito di assorbimento.
• Superficie totale disponibile per l’assorbimento e tempo di contatto con la superficie di assorbimento.
• Interazioni con il cibo per i farmaci somministrati per via orale e assorbiti dal tratto GI (vedi oltre).

pH

Il pH determina la forma dissociata o no dei farmaci acidi o basi deboli → in forma non dissociata attraversano più facilmente la membrana in quanto privi di carica mentre se si trova in forma dissociata (ione) l’attraversamento è più lento e difficile → il pH favorevole determina l’assorbimento è più veloce.

Biodisponibilità

Quota percentuale di farmaco che raggiunge in forma immodificata la circolazione sanguigna.

Frazione della dose di farmaco che raggiunge la circolazione sistemica.

È sempre inferiore al 99% ma per via EV è massima, =1, perché il farmaco viene immesso direttamente nel sangue.

Per via orale è il rapporto tra l’area calcolata per la somministrazione orale AUC e l’area calcolata per la somministrazione EV.

AUC

L’area sotto la curva rappresenta l’area sotto la curva delle concentrazioni plasmatiche nel tempo.

È indice della biodisponibilità ed è utile per prevedere la sua efficacia.

Una stessa AUC è condizione necessaria e sufficiente perché due sostanze abbiano la stessa biodisponibilità.

Bioequivalenza

Serve a stabilire se due medicinali diversi, contenenti lo stesso principio attivo, si comportano allo stesso modo nell’organismo.

I farmaci sono bioequivalenti se oltre ad avere la stessa biodisponibilità raggiungono la stessa C max, concentrazione massima nel sangue (intensità dell’effetto), e T max raggiungono la Cmax nello stesso tempo (rapidità d’azione).

La stessa AUC è condizione necessaria ma non sufficiente perché potrebbero raggiungere picchi diversi o arrivarci in tempi diversi cambiando quindi l’effetto del farmaco sull’organismo.

• Per dichiarare due farmaci bioequivalenti la normativa ammette una variazione tra 80 – 125% rispetto al prodotto di riferimento in quanto tiene conto della variabilità fisiologica e di laboratorio.

Distribuzione

Processo di diffusione del farmaco dal sangue (plasma) ai tessuti.

Processo attraverso cui un farmaco lascia reversibilmente il torrente circolatorio e entra nell’interstizio liquido extracellulare e/o nelle cellule dei tessuti.

Il passaggio è influenzato da: flusso sanguigno, permeabilità capillare, grado di legame del farmaco con le proteine del plasma e dei tessuti, idrofilia relativa del farmaco.

Liquidi corporei

I 42 L totali sono divisi in 28 L intracellulari e 14 extracellulari di cui 10 interstiziali e 4 plasmatici (5-6 sangue).

Volume di distribuzione: è un volume ipotetico di liquido in cui il farmaco è disperso.

Il volume teorico in cui la quantità di farmaco presente nell’organismo è alla stessa concentrazione di quella presente nel sangue.

È indice dell’affinità del farmaco per il compartimento periferico.

Quando si misura la concentrazione plasmatica di un farmaco si rileva la concentrazione totale, data dalla somma di:

• Quota libera responsabile dell’effetto terapeutico, agisce sui siti bersaglio nei tessuti provocando una risposta biologica ed è disponibile per i processi di eliminazione.
• Quota legata alle proteine plasmatiche albumina, è farmacologicamente inattiva → il legame è reversibile e l’affinità è maggiore per farmaci acidi deboli anionici e per i farmaci idrofobi.

Metabolismo

Chiamato anche detossificazione o biotrasformazione, è un processo di trasformazione dei farmaci in molecole idrosolubili preparandoli per l’eliminazione.

Il fegato è il principale sito del metabolismo ma possono intervenire anche altri tessuti: intestino, polmoni, cute, reni.

• Pro-farmaco: farmaco che diventa farmacologicamente attivo dopo essere stato metabolizzato → l’effetto è ritardato.
• Alcuni prodotti della biotrasformazione possono avere effetti tossici.
• Il metabolismo può portare a metaboliti intermedi a loro volta attivi aumentando così la durata dell’effetto farmacologico.

Le reazioni si dividono in fase I e fase II.

Reazioni di fase I

Ossidazione.

Comprendono reazioni chimiche di base: ossidazione, riduzione e idrolisi con lo scopo di trasformare le molecole lipofile in molecole polari e idrosolubili per l’aggiunta o l’esposizione di un gruppo polare -OH, NH2.

Le reazioni sono catalizzate da citocromo P-450.

CYP 450

Enzimi che contengono una molecola di eme che contiene un atomo di ferro che lega l’O2 necessario per l’ossidazione.

La biotrasformazione di un substrato a opera del CYP consuma una molecola di O2 e produce un substrato ossidato e una molecola d’acqua.

I CYP si trovano nella maggior parte delle cellule ma sono particolarmente abbondanti nel fegato e nel tratto gastrointestinale.

Reazioni di fase II

È una fase di coniugazione.

• Se il metabolita derivante dalla fase I è sufficientemente polare viene escreto dal rene.
• Se il metabolita è ancora troppo lipofilo si aggiunge un substrato endogeno: acido glucuronico, acido solforico, acido acetico per formare composti polari.

Eliminazione

Rimozione di un farmaco dall’organismo attraverso varie vie: urine sono la via principale ma anche bile, intestino, polmone, cute, latte materno.

I meccanismi di eliminazione urinaria sono due:

Filtrazione glomerulare

Fenomeno passivo in cui il farmaco presente nel plasma viene filtrato nei capillari glomerulari e passa alla preurina.

Secrezione tubulare attiva

È usata per le molecole con peso molecolare maggiore.

Avviene nei tubuli contorti del nefrone grazie a trasportatori glicoproteina P specifiche per farmaci acidi o basici → per questo è un processo saturabile.

L’escrezione epatica avviene per via biliare ed è strettamente correlata alla secrezione biliare siccome contiene i farmaci immodificati sia i metaboliti. I farmaci arrivano al fegato attraverso la vena porta e l’arteria epatica: condizioni patologiche che alterano questi flussi possono interferire in maniera significativa sulla secrezione biliare dei farmaci.

I polmoni, attraverso gli alveoli, sono in grado di eliminare i farmaci e loro metaboliti che si trovano allo stato gassoso (alla pressione atmosferica e alla temperatura corporea).

Clearance plasmatica

Depurare.

Volume di plasma depurato dal farmaco nell’unità di tempo, volume di plasma dal quale tutto il farmaco viene rimosso in un tempo determinato.

La clearance totale è data da quella renale, epatica e in misura minore dagli altri organi.

Le influenze sono: concentrazione plasmatica e legame alle proteine plasmatiche, liposolubilità e grado di ionizzazione, pH urinario, flusso urinario, età.

Cinetiche di eliminazione

Cinetica di ordine I

Si elimina una frazione costante nell’unità di tempo: dipende dalla concentrazione di farmaco.

Si ha quando l’eliminazione:

• Non avviene tramite un sistema saturabile.
• C’è un sistema saturabile ma il farmaco è usato a dosi base che non lo saturano.

Cinetica di ordine 0

Viene eliminata una quantità costante: non dipende dalla concentrazione.

Avviene quando il sistema saturabile viene saturato.

Farmacodinamica

Studia gli effetti biochimici e fisiologici dei farmaci e dei loro meccanismi d’azione sull’organismo.

Può fornire le basi per l’uso terapeutico razionale di un farmaco e per la progettazione di agenti farmacologici nuovi e migliori sul piano terapeutico.

Recettori

Componenti macromolecolari dell’organismo, generalmente proteine, che grazie all’interazione coi farmaci sono in grado di determinare un effetto biologico, per generare i cambiamenti biochimici e fisiologici responsabili della risposta al farmaco.

I farmaci agiscono modificando l’attività dei loro recettori con la conseguente propagazione del messaggio attraverso il dominio effettore. I farmaci agonisti si legano ai recettori per i ligandi endogeni e simulano l’effetto delle sostanze endogene mentre i farmaci antagonisti si legano al recettore senza determinare effetti biologici.

Gli agonisti parziali sono agenti efficaci solo in parte rispetto agli agonisti endogeni e gli agonisti inversi sono farmaci che stabilizzano il recettore nella sua conformazione inattiva.

Regolazione della risposta recettoriale

I recettori non sono statici: sono soggetti a complessi meccanismi di regolazione:

• Regolazione della sintesi e della degradazione del recettore.
• Variazione della localizzazione cellulare.
• Feedback della trasduzione del segnale.

Down – regulation

Desensitizzazione, adattamento, refrattarietà.

Stato generato dalla stimolazione continua di un dato recettore da parte dell’agonista tale per cui l’effetto successivo a una esposizione continua o ripetuta di farmaco risulta diminuito.

Può essere il risultato di un mancato accesso temporaneo al recettore da parte dell’agonista o la conseguenza di una ridotta sintesi e disponibilità di recettori a livello della superficie cellulare.

→ La rimozione dell’agonista per un determinato lasso di tempo determina il ritorno alla normalità.

R intracellulari

Sono usati per sostanze liposolubili in grado di attraversare la membrana plasmatica e l’attivazione del recettore, generalmente quiescente, comporta la trascrizione di geni nel nucleo attraverso il legame con specifiche sequenze di DNA.

Gli effetti:

• Si manifestano dopo un periodo di latenza variabile da decine di minuti a ore, il tempo necessario per la sintesi proteica.
• Possono persistere per ore o giorni anche dopo che la concentrazione dell’agonista sia ridotta a zero e ciò è dovuto al tempo di decadenza di proteine ed enzimi che possono rimanere attivi a lungo.

L’effetto biologico si manifesta in ore, l’effetto terapeutico può necessitare di giorni.

R di superficie R canale

Il flusso di ioni che lo attraversa è regolato da mediatori endogeni che possono interagire con i farmaci che li attivano o li bloccano.

La risposta biologica è rapida: il tempo che intercorre tra il legame all’agonista al canale e la risposta cellulare può essere misurato in millisecondi → l’effetto terapeutico richiede pochi minuti.

I recettori possono essere ligando-dipendenti o voltaggio-dipendenti quindi controllati dal potenziale di membrana.

R ad attività enzimatica intrinseca