Farmacologia e farmacognosia – Appunti completi e revisionati

A P P U N T I U N I V E R S I TA R I · FA R M A C I A

Farmacologia e

Farmacognosia

Appunti completi e revisionati — corso integrato: dai

principi di farmacocinetica e farmacodinamica alle droghe

vegetali e al loro impiego terapeutico

Materiale di studio rielaborato a partire da appunti di lezione.

Non sostituisce i testi di riferimento né le indicazioni del docente.

Indice

1. Introduzione alla farmacologia 7

1.1 Che cos'è la farmacologia 7

1.2 Definizioni 8

1.3 Origine dei farmaci 8

1.4 Le fasi dell'azione farmacologica 9

1.5 Lo sviluppo di un nuovo farmaco 9

1.6 Biotecnologie e farmaci biotecnologici 10

1.7 Gli anticorpi monoclonali 11

2. Farmacocinetica: membrane, assorbimento e vie di somministrazione 13

2.1 La concentrazione è ciò che conta 13

2.2 Il passaggio attraverso le membrane 14

2.3 Ionizzazione e pH 15

2.4 Le vie di somministrazione 16

2.5 La via orale 16

2.6 Via sublinguale e rettale 18

2.7 Le vie parenterali 18

2.8 Fattori che influenzano l'assorbimento 20

3. La distribuzione dei farmaci 22

3.1 Come si distribuisce un farmaco 22

3.2 Il volume di distribuzione 22

3.3 Il legame alle proteine plasmatiche 23

3.4 La distribuzione dei farmaci biotecnologici 24

3.5 Le barriere della distribuzione 25

4. Il metabolismo dei farmaci e la farmacogenetica 28

4.1 Le biotrasformazioni 28

4.2 Le reazioni di fase 1 29

Farmacologia e Farmacognosia 1

4.3 Le reazioni di fase 2: le coniugazioni 30

4.4 Le interazioni a livello del metabolismo 31

4.5 Fattori che influenzano il metabolismo 33

4.6 Farmacogenetica e farmacogenomica 33

5. L'escrezione dei farmaci 36

5.1 Le vie di escrezione 36

5.2 L'eliminazione dei farmaci biotecnologici 36

5.3 L'escrezione renale 37

5.4 L'escrezione biliare 39

5.5 Le vie secondarie 39

6. Farmacocinetica quantitativa 41

6.1 Cinetiche di primo ordine e di ordine zero 41

6.2 La curva concentrazione-tempo 41

6.3 I modelli compartimentali 42

6.4 L'emivita 42

6.5 La terapia cronica e lo stato stazionario 43

7. Farmacodinamica: l'interazione farmaco-recettore 45

7.1 La comunicazione cellulare 45

7.2 I bersagli dei farmaci 45

7.3 Il legame farmaco-recettore 46

7.4 Le curve dose-effetto 46

7.5 Gli agonisti 47

7.6 Gli antagonisti 47

7.7 La sicurezza: l'indice terapeutico 48

7.8 Desensibilizzazione, tachifilassi e tolleranza 48

7.9 Risposte rapide e risposte lente 48

8. I recettori e la trasduzione del segnale 50

8.1 Le quattro famiglie di recettori 50

Farmacologia e Farmacognosia 2

8.2 I recettori canale 50

8.3 I recettori accoppiati a proteine G 52

8.4 I recettori ad attività tirosin-chinasica 53

8.5 I recettori nucleari 55

8.6 La modulazione della risposta recettoriale 56

9. L'infiammazione: meccanismi e mediatori 58

9.1 Il reclutamento dei leucociti 58

9.2 Riconoscimento, fagocitosi e uccisione 58

9.3 I mediatori dell'infiammazione 59

9.4 Danno tissutale e difetti dell'infiammazione 60

9.5 Risoluzione ed esiti 60

10. L'omeostasi del calcio e i farmaci che la regolano 62

10.1 Il calcio nella cellula 62

10.2 I meccanismi ON 62

10.3 I meccanismi OFF 64

10.4 Il mitocondrio e i contatti con il reticolo 64

10.5 Il calcio nella sinapsi 65

10.6 Farmaci e calcio nella muscolatura liscia vascolare 65

10.7 I glicosidi digitalici 66

11. L'ossido nitrico e i nitrovasodilatatori 68

11.1 La scoperta 68

11.2 Le NO sintasi 68

11.3 Il meccanismo d'azione: la guanilato ciclasi solubile 69

11.4 Le funzioni dell'NO 69

11.5 I nitrovasodilatatori 70

11.6 La reattività dell'NO 72

12. Introduzione alla farmacognosia 74

12.1 Oggetto della disciplina 74

Farmacologia e Farmacognosia 3

12.2 Definizioni fondamentali 74

12.3 Il fitocomplesso 75

12.4 Fattori che influenzano la qualità delle piante medicinali 76

12.5 Lavorazione della droga 77

12.6 Metodi di estrazione 77

12.7 Gli estratti 77

12.8 Integratori alimentari e limiti di qualità 78

12.9 Riconoscimento delle droghe 78

12.10 Biosintesi dei principi attivi 79

13. Droghe ad azione gastrointestinale e urinaria 81

13.1 Fisiologia del grosso intestino 81

13.2 I lassativi 81

13.3 Glicosidi fenolici e salicilati vegetali 83

13.4 Droghe per le vie urinarie 84

14. Glicosidi cianogenetici, solforati e saponine 86

14.1 Glicosidi cianogenetici 86

14.2 Glicosidi solforati (glucosinolati) 86

14.3 Saponine 87

15. Droghe ad azione cardiocircolatoria 89

15.1 Glicosidi digitalici 89

15.2 Alcaloidi della china 90

15.3 Segale cornuta (droga attiva sul simpatico) 90

15.4 Flavonoidi e droghe antiossidanti 90

16. Droghe ad azione sull'apparato respiratorio 92

16.1 Classi di azione 92

16.2 Espettoranti, bronchite, decongestionanti 92

16.3 Asma bronchiale 92

16.4 Broncodilatatori 93

Farmacologia e Farmacognosia 4

16.5 La tosse 94

17. Droghe xantiniche: caffè, tè, cacao e affini 96

17.1 Caffè 96

17.2 Tè 97

17.3 Cacao 97

17.4 Altre droghe xantiniche 97

18. Farmaci antimalarici 99

18.1 La malaria 99

18.2 Chinina e derivati chinolinici 99

18.3 Artemisinina 100

19. Terapia del dolore e oppioidi 101

19.1 Il dolore 101

19.2 Dove agiscono i farmaci 101

19.3 Recettori e peptidi oppioidi 101

19.4 Oppio e analgesici per gravità del dolore 102

19.5 Tolleranza, dipendenza e antagonisti 102

19.6 I singoli oppioidi 103

20. Cannabis e sistema cannabinoide 105

20.1 Il sistema cannabinoide 105

20.2 Recettori 105

20.3 THC e CBD a confronto 105

20.4 Impiego terapeutico 106

21. Alcaloidi e sistema nervoso autonomo 107

21.1 Gli alcaloidi 107

21.2 Il sistema nervoso autonomo 107

21.3 Droghe simpaticomimetiche 107

21.4 Droghe attive sul parasimpatico 108

21.5 Farmaci del sistema colinergico 109

Farmacologia e Farmacognosia 5

22. Droghe ad azione sul sistema nervoso centrale 112

22.1 Droghe ansiolitiche e sedative 112

22.2 Sostanze psicoattive: generalità 112

22.3 Principali psicostimolanti 113

22.4 Oppiacei d'abuso 113

22.5 Psicomimetici e allucinogeni 113

23. Droghe ad azione antitumorale 115

23.1 La neoplasia 115

23.2 Strategie terapeutiche 115

23.3 Antimitotici di origine vegetale 116

24. Droghe ad azione sul sistema immunitario 118

24.1 Richiami di immunologia 118

24.2 Piante immunomodulanti 118

25. Nutraceutici, fitoterapici e schede delle piante 120

25.1 Nutraceutici e integratori 120

25.2 Fitoterapici 120

25.3 Schede delle principali piante 120

26. Droghe adattogene e interazioni farmacologiche 123

26.1 Droghe adattogene 123

26.2 Interazioni farmacologiche 123

26.3 Droghe vegetali che causano interazioni 124

26.4 Fitovigilanza 124

Farmacologia e Farmacognosia 6

C A P I TO L O 1

Introduzione alla farmacologia

1.1 Che cos'è la farmacologia

La farmacologia studia gli effetti delle sostanze chimiche sugli organismi viventi: soprattutto i far‐

maci, ma anche nutrienti e agenti tossici. Tutte queste sostanze sono xenobiotici, cioè sostanze

estranee all'organismo, che non produciamo ma introduciamo dall'esterno. Una volta svolta la sua

funzione, uno xenobiotico deve essere inattivato ed eliminato: l'organismo attiva quindi una serie di

processi che lo rendono inattivo e lo allontanano.

Le due branche principali, su cui si concentra il corso, sono:

farmacocinetica: studia il movimento e il destino del farmaco nell'organismo, cioè "che cosa fa

l'organismo al farmaco". Comprende i processi riassunti dalla sigla ADME: Assorbimento, Distri‐

buzione nei tessuti, Metabolismo (biotrasformazioni, soprattutto nel fegato, che preparano il

farmaco all'eliminazione) ed Escrezione;

farmacodinamica: studia i meccanismi d'azione dei farmaci e i loro effetti biochimici e fisiolo‐

gici, cioè "che cosa fa il farmaco all'organismo". Il farmaco produce un effetto biologico intera‐

gendo con i suoi bersagli, in genere recettori.

Altre branche sono:

farmacoterapia: impiego dei farmaci nella prevenzione e nel trattamento delle malattie, per

classi di farmaci;

farmacognosia: studio dei principi attivi contenuti nelle piante medicinali, che possono essere

usati come tali o modificati chimicamente (prodotti semisintetici);

tossicologia: studio degli effetti nocivi dei farmaci e di qualunque altro xenobiotico.

La farmacologia si affianca a fisiologia, patologia e biochimica, e oggi sconfina in altre discipline:

Biotecnologie Uso della tecnologia del DNA ricombinante per produrre proteine terapeutiche

e anticorpi monoclonali, per la diagnosi e per ottenere animali transgenici

Farmacogenetica Influenza delle variazioni genetiche sulla risposta ai farmaci

Farmacogenomica Uso delle informazioni genetiche per scegliere la terapia su base individuale

Farmacoeconomia Quantifica in termini economici costi e benefici dei farmaci

Farmacoepidemiologia Studia gli effetti dei farmaci sulla popolazione, anche per periodi molto lunghi

Farmacogenetica e farmacogenomica spingono verso terapie personalizzate basate sul profilo ge‐

netico del singolo paziente; una terapia più mirata ha anche un vantaggio economico, con un im‐

patto sulla spesa sanitaria.

Breve storia

In passato, senza la chimica di sintesi, ci si curava solo con sostanze naturali, senza conoscerne i

meccanismi d'azione: i rimedi a base di erbe sono descritti già nei papiri egizi. L'oppio, il lattice es‐

Farmacologia e Farmacognosia 7

siccato del papavero, è usato da millenni contro il dolore; all'inizio dell'Ottocento ne fu isolato il

principale costituente, la morfina, di cui si scoprì il forte effetto analgesico. Altre tappe fondamen‐

tali sono state la teoria cellulare (molti farmaci hanno come bersaglio cellule specifiche), la cono‐

scenza della struttura chimica delle molecole, la scoperta dei batteri come agenti delle malattie (Pa‐

steur, seconda metà dell'Ottocento) e, intorno al 1900, il concetto di recettore. Si è poi passati alla

sintesi chimica dei farmaci e infine ai farmaci biotecnologici.

1.2 Definizioni

Termine Definizione

Farmaco (OMS) Qualsiasi sostanza o prodotto usato, o destinato a essere usato, per modificare o

esplorare funzioni fisiologiche o stati patologici a beneficio di chi lo riceve

Placebo Sostanza farmacologicamente inerte che può comunque produrre un effetto sul pa‐

ziente, su un sintomo o sulla malattia

Veleno Sostanza che non ha effetto medicamentoso a nessuna dose, e produce effetti dan‐

nosi anche a concentrazioni bassissime

Tossico La maggior parte dei farmaci si comporta da medicamento a dosi terapeutiche e da

tossico a dosi elevate

Medicamento L'effetto positivo, terapeutico, del farmaco

Efficacia clinica Capacità di un farmaco di modificare in senso positivo la storia naturale di una ma‐

lattia: ridurre mortalità o durata, eliminare i sintomi, migliorare la qualità della vita.

Si può stabilire solo con sperimentazioni cliniche condotte secondo regole precise

FARMACO E TOSSICITÀ

Nessun farmaco è privo di effetti collaterali. A dosi terapeutiche, però, gli effetti positivi pre‐

valgono su quelli negativi; si ricorre alla terapia per ottenere un beneficio, e la si evita quando

gli effetti collaterali sono marcati. Se un farmaco diventi tossico dipende dalla concentrazione:

per questo un farmaco non è un veleno.

Le azioni farmacologiche possono essere sintomatiche (agiscono sui sintomi), causali (agiscono

sulla causa della malattia), profilattiche (prevengono) o diagnostiche.

1.3 Origine dei farmaci

Origine Caratteristiche Esempi

Naturali Estratti da una fonte naturale, purificati e addizio‐ Minerale (bicarbonato), vege‐

nati di eccipienti tale (digitale), animale (insulina

estrattiva), da microrganismi

(penicillina)

Sintetici Prodotti in laboratorio dalla chimica farmaceutica: Acido acetilsalicilico (analogo);

analoghi di sostanze naturali o molecole non pre‐ diazepam (non presente in

senti in natura natura)

Farmacologia e Farmacognosia 8

Origine Caratteristiche Esempi

Semisintetici Lo scheletro è naturale, a cui vengono aggiunti

gruppi funzionali

Biotecnologici Ottenuti da organismi viventi o cellule con tecniche Insulina ricombinante, anti‐

di ingegneria genetica corpi monoclonali

Perché usare un semisintetico invece del prodotto naturale? Il prodotto naturale può dare pro‐

blemi; con l'aggiunta di gruppi funzionali si migliorano assorbimento e soprattutto distribuzione,

l'interazione con il bersaglio e il profilo di effetti collaterali.

1.4 Le fasi dell'azione farmacologica

1 Fase farmaceutica: dopo la somministrazione, la forma farmaceutica si disgrega e il principio

attivo si scioglie.

2 Fase farmacocinetica: assorbimento, distribuzione, metabolismo, escrezione (ADME).

Fase farmacodinamica: interazione con i recettori specifici nei tessuti bersaglio ed effetto

3 biologico.

Ogni via di somministrazione ha vantaggi e svantaggi (Cap. 2). La più semplice è la via orale, ma non

tutto il farmaco ingerito arriva nel sangue: passa per stomaco e intestino (la principale sede di as‐

sorbimento) e con la vena porta raggiunge il fegato, i cui enzimi ne degradano una parte. Si chiama

biodisponibilità la frazione della dose somministrata che raggiunge immodificata la circolazione si‐

stemica. Con la via endovenosa la biodisponibilità è completa e l'azione rapidissima.

Per ogni via esistono formulazioni diverse. L'eccipiente è ciò in cui si trova il principio attivo: costi‐

tuisce la compressa, il liquido da iniettare, la supposta.

1.5 Lo sviluppo di un nuovo farmaco

Lo sviluppo di un farmaco richiede circa 10–15 anni, e questo spiega in parte il costo dei farmaci più

moderni. L'acido acetilsalicilico costa pochissimo; gli anticorpi monoclonali sono molto costosi. In

alcuni tumori aggressivi si usano anticorpi monoclonali legati a un chemioterapico classico (anti‐

corpi coniugati): nella stessa molecola l'anticorpo riconosce specificamente gli antigeni delle cellule

tumorali e porta al loro interno la sostanza citotossica.

Fase Che cosa si fa

Ricerca Identificazione dei composti e ottimizzazione dei composti guida ( )

lead

Fase preclinica Studi in vitro e su specie animali

Fase 1 Studi clinici su volontari sani: sicurezza, tollerabilità, farmacocinetica

Fase 2 Studi su pazienti: prova del concetto e scelta della dose

Fase 3 Studi su ampi gruppi di pazienti: efficacia e tollerabilità. Al termine si chiede l'auto‐

rizzazione all'immissione in commercio

Farmacologia e Farmacognosia 9

Fase Che cosa si fa

Fase 4 Farmacovigilanza: monitoraggio dopo la commercializzazione, compresi gli effetti a

lungo termine

IL CASO DELLA TALIDOMIDE

La talidomide era un sedativo usato anche in gravidanza. Si scoprì poi che le donne che l'ave‐

vano assunta nei primi mesi davano alla luce bambini con gravi malformazioni degli arti (foco‐

melia). Raccogliendo e confrontando i casi, la farmacoepidemiologia permise di riconoscere

l'effetto tossico, e il farmaco fu ritirato dal mercato. Il caso ha cambiato profondamente le re‐

gole di sperimentazione e sorveglianza dei farmaci.

1.6 Biotecnologie e farmaci biotecnologici

Le biotecnologie sono tecnologie che usano organismi viventi (batteri, lieviti, piante, animali) o loro

componenti (cellule, enzimi) per risolvere problemi o ottenere prodotti utili. La green biotechnology

le applica all'agricoltura, per processi a minore impatto ambientale.

I farmaci biotecnologici sono ottenuti da organismi viventi o da substrati cellulari mediante inge‐

gneria genetica, per esempio con la tecnologia del DNA ricombinante. Comprendono vaccini, aller‐

geni, sangue e derivati, cellule e tessuti, geni, oligonucleotidi antisenso, proteine non ricombinanti,

proteine ricombinanti, proteine di fusione e anticorpi monoclonali.

La tecnologia del DNA ricombinante

Si isola il gene di interesse da cellule umane.

1

2 Si estrae un plasmide da cellule batteriche e vi si inserisce il gene (DNA ricombinante).

3 Il plasmide viene reintrodotto nei batteri, che esprimono il gene e producono la proteina di

interesse.

La tecnica è accoppiata alla fermentazione microbica ed è oggi la via più importante di produzione

di proteine terapeutiche. Così si producono, per esempio, fattori della coagulazione, agenti trombo‐

litici e anticoagulanti, ormoni, fattori ematopoietici, interferoni ed enzimi terapeutici.

Prima del 1982 l'insulina veniva purificata dal pancreas di animali (suino, bovino); da allora si usa

l'insulina umana ricombinante.

L'ormone della crescita umano, un tempo estratto e purificato da cadaveri, oggi è ricombinante.

Farmaci classici e biotecnologici a confronto

Farmaci classici (basso

peso molecolare) Farmaci biotecnologici

Struttura Semplice e ben definita Complessa ed eterogenea

Identificazione e analisi Metodi strumentali Più complessa e meno sensibile; si usano HPLC ed elet‐

(spettrometria di massa, troforesi SDS-PAGE

NMR)

Farmacologia e Farmacognosia 10

Farmaci classici (basso

peso molecolare) Farmaci biotecnologici

Produzione Più semplice e riprodu‐ Critica e meno riproducibile; possibili impurezze (pro‐

cibile, purificazione più teine e DNA della cellula ospite, contaminanti microbio‐

facile logici, prodotti di degradazione)

Stabilità Molti sono stabili a tem‐ Sensibili al calore: richiedono la catena del freddo

peratura ambiente

Somministrazione Spesso per via orale Raramente per via orale; soprattutto endovenosa o sot‐

tocutanea, spesso in ospedale

Costi e tempi Più contenuti Molto più elevati

Dagli anni '80 le biotecnologie hanno rivoluzionato il mondo del farmaco. I loro vantaggi principali

sono l'interazione molto specifica con bersagli cellulari e molecolari e l'impiego anche diagnostico

(per esempio per verificare che le sacc