Farmacologia

Farmacologia e farmacognosia

La farmacologia è lo studio di sostanze chimiche quali farmaci, nutrienti, agenti tossici e xenobiotici in generale, che vengono somministrati nell’organismo e che in qualche modo modificano le funzioni degli esseri viventi. La farmacognosia è quella branca della farmacologia che studia le droghe di tipo vegetale, i principi attivi estratti da piante medicinali. Da questi poi l’industria farmaceutica ha cercato di ispirarsi per aggiungere gruppi funzionali tali da poter essere usati nella farmacologia.

La farmacologia studia le proprietà dei farmaci e l’interazione di questi con l’organismo e si compone in branche:

• Farmacognosia = studia le caratteristiche generali dei farmaci e delle droghe semplici.
• Farmacocinetica = studia il destino dei farmaci e il movimento all’interno dell’organismo, la sigla ADME indica proprio i movimenti dei farmaci.
• Farmacodinamica = studia i meccanismi di azione dei farmaci e gli effetti biochimici e fisiologici degli stessi.
• Farmacoterapia = studia l’impiego dei farmaci nella prevenzione e trattamento delle patologie.
• Tossicologia = studia gli effetti nocivi dei farmaci e più in generale di qualsiasi sostanza chimica. Ci rivela che a concentrazioni farmacologiche il farmaco dà alcuni effetti collaterali che dipendono dal dosaggio e vanno da lievi a tossici.

Evoluzione della farmacologia

Oggi la farmacologia sconfina anche in territori di altre discipline come la biotecnologia, farmaco-genetica, farmaco-genomica, farmaco-epidemiologia, farmaco-economia.

Ottenere una nuova entità chimica richiede solitamente diversi anni poiché occorre superare varie fasi che comprendono la fase di ricerca in cui si identificano i target e si ottimizzano i composti guida e la fase di sviluppo che è suddivisa in fase pre-clinica, fase 1, fase 2 (con studi su pazienti prova), fase 3 (con studi sui pazienti per verificare l’efficacia e la tollerabilità) e infine la richiesta di utilizzo del nuovo farmaco.

Una volta approvato non si può escludere del tutto qualsiasi rischio, esempio nel caso talidomide, questo fu un farmaco sedativo-ipnotico utilizzato al posto dei barbiturici nel 1956 ma fu ritirato dal commercio alla fine del 1961 in quanto veniva utilizzato anche come antiemetico dalle donne in gravidanza e il ritiro fu dovuto alla scoperta di teratogenicità in quanto veniva prodotto come racemo e uno dei suoi enantiomeri induceva focomelia ossia mancato sviluppo degli arti nei neonati. Nel 1962 fu introdotto l'obbligo di sperimentare i nuovi farmaci anche su animali gravidi per testarne gli effetti sui feti. Quindi per la consapevolezza degli effetti tossici furono emanate nuove leggi per la sperimentazione farmaceutica e il controllo pubblico. (Nasce la farmacovigilanza, fase 4)

Classificazione delle sostanze

Le sostanze possono essere inerti ossia non interferiscono in alcun modo con la materia vivente oppure xenobiotici quindi sostanze estranee alla normale nutrizione dell’organismo e al suo metabolismo → il farmaco è sempre una sostanza estranea.

Il profarmaco è una molecola inattiva che subisce trasformazioni nell’organismo producendo metaboliti attivi. Il farmaco è una sostanza o insieme di sostanze che sono in grado di esplorare e modificare sistemi fisiologici o patologici con beneficio di chi lo riceve. Possono essere:

• Prodotti naturali o molecole isolate quindi principi attivi di estrazione cioè principi attivi di origine animale o vegetale ricavati da microrganismi.
• Oppure principi attivi di sintesi o semi-sintesi ossia ricavati per sintesi chimica o tramite tecnologie di ingegneria genetica.

Se la modificazione indotta dal farmaco è positiva per la salute si parla di medicinale, se è dannosa si parla di tossicità. I termini tossico o veleno sono differenti poiché il veleno è una sostanza chimica che non presenta effetto positivo o medicamentoso in alcuna dose o concentrazione (es. morso di scorpione). Mentre con il termine tossico ci riferiamo al fatto che la maggior parte dei farmaci, a determinate dosi e concentrazioni si comportano da medicamenti ma a dosi più elevate si comportano da tossici quindi dannosi per l’organismo (come mostrano i tentativi di suicidio provocati da intossicazione ad esempio con i barbiturici).

Principio attivo: componente principale di un farmaco ossia la sostanza che è la particolare responsabile del suo effetto terapeutico. Al principio attivo però vengono aggiunte una serie di eccipienti per ottenere la forma farmaceutica più adatta per la somministrazione ai pazienti nel modo più sicuro, idoneo ed efficace (es. compresse, sciroppo, granuli, supposte, unguenti, liquidi per iniezioni, eccetera).

Distinzione tra droga d'abuso e droga vegetale

Inoltre vi è differenza tra droga d’abuso e droga vegetale. Per droga vegetale si intende ogni preparazione naturale contenente principi attivi; è la parte della pianta utilizzata come medicamento o per l’estrazione di sostanza medicamentose. I principi attivi di una droga vegetale sono molecole, prodotte dal metabolismo di un organismo vegetale, che sono dotate di attività farmacologica cioè molecole che, introdotte nell’organismo, sono in grado di provocare delle modificazioni funzionali ben precise, responsabili dell’effetto farmacologico.

Il farmaco è quella sostanza che esercita un effetto su sistemi viventi. Funge sia da strumento sperimentale che terapeutico. Specialità farmaceutica è il nome commerciale del principio attivo in vendita. Formulazione farmaceutica è la forma più adatta per la somministrazione quindi include degli eccipienti.

Droga intendiamo la parte della pianta contenente il principio attivo ottenuto quindi con estratti di piante medicinali detti fitocomplesso. Uso comune non farmacologico è quello invece indotto da una sostanza psicoattiva usata per scopi non terapeutici. Erbe medicinali sono piante con proprietà curative e benefiche. Placebo è una sostanza priva di effetti farmacologici ma con effetti psicologici. Farmaci generici o equivalenti AIC sta per Autorizzazione Immissione in Commercio (Ministero della Salute).

Azione e somministrazione del farmaco

Il farmaco è una sostanza chimica che ha la capacità di determinare una o più variazioni funzionali nell’organismo svolgendo azione farmacologica di tipo curativo o sintomatico, oppure profilattico o diagnostico. Le diverse fasi dell’azione farmacologica, dopo la somministrazione del farmaco comprendono:

1. Fase farmaceutica che consiste nella disgregazione del composto per portare in soluzione i principi attivi. Una volta ottenuta la disponibilità farmaceutica quindi reso disponibile il principio attivo si ha la
2. Fase farmacocinetica che comprende assorbimento, distribuzione, metabolismo ed eliminazione (ADME). Quindi otteniamo ora la disponibilità biologica e si passa alla
3. Fase farmacodinamica cioè ora il principio attivo è disponibile per l’azione sui recettori nei tessuti bersaglio in modo da produrre l’effetto.

La farmacocinetica è il movimento del farmaco nel nostro organismo. La farmacodinamica è l’interazione del farmaco con l’organismo.

Nelle fasi dell’azione farmacologica possiamo quindi considerare come: fase farmacocinetica quella che vede la diversa concentrazione del farmaco nella circolazione sistemica quindi una volta assorbita la dose somministrata, la sua concentrazione nel tessuto di distribuzione e nel sito d’azione e la concentrazione di farmaco metabolizzato o eliminato. Quindi l’ADME rientra nella farmacocinetica in quanto ci dà indicazioni sul movimento del farmaco nelle diverse sedi dell’organismo. Mentre la fase farmacodinamica è rappresentata dall’effetto farmacologico finale quindi la risposta clinica ossia se il farmaco ha avuto efficacia nel trattamento o se ha indotto una qualche tossicità, è la farmacodinamica che mi indica quindi le interazioni con l’organismo.

Parametri della farmacocinetica

Nella farmacocinetica ritroviamo diversi parametri che ci indicano l’efficacia e la sicurezza quali:

• La risposta del farmaco che è funzione della sua concentrazione al sito d’azione.
• La finestra terapeutica ossia quel parametro farmacologico che è indice della sicurezza di un farmaco ed è definita come l’intervallo tra concentrazione minima al di sotto della quale il farmaco è clinicamente inefficace e la concentrazione massima al di sopra della quale compaiono effetti tossici. Tanto più è ampio questo intervallo tanto più il farmaco è sicuro.
• L’indice terapeutico definito come il rapporto tra la concentrazione efficace e la concentrazione tossica.

Quindi la farmacocinetica ci dà un’indicazione sulla dose di farmaco da utilizzare, quale via di somministrazione e con quale frequenza assumerlo. La farmacocinetica infatti studia l’evoluzione temporale delle concentrazioni di un farmaco e dei suoi metaboliti nei diversi fluidi e tessuti dell’organismo. Le caratteristiche di ADME sono proprietà importanti da considerare nello sviluppo di nuovi agenti terapeutici. Molti composti che pur arrivano ai trials clinici di fase 1-2-3 devono essere abbandonati, spesso per problemi riconducibili alle proprietà ADME. Anche la tossicità è un fattore importante ed è a sua volta correlato alle proprietà ADME. Ad esempio un farmaco che non viene eliminato in tempi adatti e ritorna continuamente in circolo quindi si accumula all’interno del nostro organismo può essere tossico. Oppure ad esempio può avere effetti tossici indiretti una sostanza che inizialmente non tossica viene però metabolizzata nel nostro organismo producendo metaboliti reattivi tossici. Sono tutti fattori correlati alle proprietà ADME.

Fasi della farmacocinetica

La farmacocinetica possiamo distinguerla così in tre fasi:

• Assorbimento: il farmaco passa dal sito di somministrazione alla circolazione sistemica.
• Distribuzione: il farmaco entrato nella circolazione sistemica in parte rimane libero ed in parte si lega alle proteine plasmatiche, in questa fase si distribuisce ai vari tessuti.
• Eliminazione: il farmaco viene eliminato per escrezione o della molecola intatta non modificata o dopo essere stato metabolizzato.

L’assorbimento è il passaggio del farmaco dal sito di somministrazione alla circolazione sistemica. Il farmaco deve quindi attraversare la membrana cellulare che è costituita da doppio strato fosfolipidico in cui le teste idrofile formano la superficie extra e intracellulare mentre le code idrofobiche si uniscono al centro della membrana. Altri componenti sono i carboidrati, glicolipidi, colesterolo e proteine sia periferiche ossia disposte sulla superficie esterna e interna che transmembrana cioè quelle strutture proteiche che penetrano nella membrana e la attraversano completamente. Quindi vi sono diversi meccanismi molecolari attraverso cui può avvenire il passaggio di farmaci attraverso la membrana plasmatica che includono:

• Diffusione semplice dove la capacità di attraversamento cresce al crescere della liposolubilità.
• Trasporto per via paracellulare (solo quelli di piccole dimensioni).
• Migrazione attraverso canali quindi in funzione della carica.
• Diffusione mediata da trasportatori.
• Meccanismi di endocitosi in fase fluida o mediata da recettore.

I fattori che influenzano l’assorbimento possono essere:

• Dipendenti dal farmaco: quindi PM e forma molecolare, solubilità in acqua e lipidi, grado di ionizzazione, coefficiente di ripartizione olio/acqua più questo è alto → più il farmaco è liposolubile quindi più facilmente attraversa il bilayer.
• Variabili fisiologiche: fattori come l’area superficiale di assorbimento, il flusso ematico, il pH nel sito di assorbimento e altri fattori quali presenza di cibo o svuotamento gastrico, eliminazione presistemica quindi viene metabolizzato prima di raggiungere il circolo.

Le situazioni che ostacolano la diffusione sono quindi:

• Un basso coefficiente di ripartizione olio/acqua.
• Un alto spessore della membrana.
• Una ridotta area di superficie della barriera.
• Un bassa concentrazione nell’ambiente extracellulare rispetto a quella intracellulare.

Al contrario le situazioni che facilitano la diffusione sono invece:

• Un alto coefficiente β.
• Un sottile spessore della membrana.
• Un’ampia superficie della barriera.
• Un alto rapporto di concentrazione.

Dato che la diffusione passiva obbedisce alla legge di Fick: che mi dice che il flusso molare ossia la velocità del passaggio dal compartimento 1 (C₁) al compartimento 2 (C₂) dipende dalla differenza di concentrazione del farmaco (F) nei due compartimenti, dal coefficiente di diffusione (D), che dipende sia da F che da C, può essere identificato come il coefficiente di ripartizione, inoltre dipende dall’area delle membrane (A) che il farmaco deve attraversare ed allo spessore della membrana (d). Quindi flusso molare = (C₁ - C₂) * D * A/d.

Il coefficiente di ripartizione è molto importante in quanto misura la solubilità del farmaco nel doppio strato lipidico quindi indica come un farmaco si distribuisce in una soluzione contenente H₂O e olio:

β = [farmaco in fase oleosa] / [farmaco in fase acquosa]

Per cui se il farmaco è lipofilo e diffonde facilmente β > 1, se il farmaco è idrofilo e non diffonde con facilità β < 1. Inoltre, il coefficiente di ripartizione non è un parametro fisso, ma può variare in diverse situazioni, per esempio per metabolizzazione del farmaco dove vengono aggiunti dei gruppi funzionali che rendono la molecola più lipofila o più idrofila solitamente per facilitare l’eliminazione. E poi la maggior parte dei farmaci sono acidi o basi deboli quindi il coefficiente di ripartizione varia a seconda del pH dell’ambiente nel quale si trovano poiché varia il grado di ionizzazione della molecola e questa variabile può essere sfruttata anche per aumentare la velocità di eliminazione, per esempio in caso di avvelenamento da barbiturici che sono sostanze a carattere acido possiamo alcalinizzare le urine così che la sostanza troverà una concentrazione idrogenionica più bassa e la sua dissociazione sarà spronata. Dato che la forma ionica non può entrare nei nefrociti perché non riesce ad attraversare liberamente la membrana cellulare, quindi resta nei tubuli e viene eliminata con le urine.

Permeazione delle membrane

Quindi un importante fattore di cui tener conto in relazione alla permeazione delle membrane è che molti farmaci sono acidi o basi deboli e, dunque, esistono sia in forma ionizzata che non ionizzata (essendo deboli non sono del tutto dissociati). Un acido debole come l’acido acetilsalicilico, varia il proprio coefficiente di ripartizione a seconda del pH dell’ambiente in cui si trova. Esempio nel plasma dove il pH=7.4 quindi maggiore della sua pK_a = 4.4 allora l’equilibrio è spostato averso la forma indissociata mentre nello stomaco il succo gastrico ha un pH=1.4 quindi minore della sua pK_a per cui prevale la forma dissociata sempre allo scopo di raggiungere l’equilibrio di reazione. ↓

Il grado di ionizzazione dipende dalla pK_a del farmaco.

• Quando il pH è maggiore della pK_a predominano le forme deprotonate A^- e B (per le basi)
• Al contrario quando il pH è minore della pK_a predominano le forme protonate HA e BH⁺.
• Quando invece il pH=pK_a siamo in presenza di equilibrio tra la forma dissociata e quella indissociata quindi HA = A^- e B = BH⁺

In definitiva l’entità dell’assorbimento di un farmaco dipende dal suo pK_a, dalla sua lipofilia e dal pH del mezzo. Questi tre parametri sono tra loro correlati nella cosiddetta ipotesi della ripartizione in funzione del pH: il tratto GI, al pari di altre membrane, si comporta come una barriera lipofila; acidi e basi sono assorbiti preferenzialmente nella forma indissociata; la maggior parte dei farmaci è assorbita per diffusione passiva; la velocità di assorbimento e la quantità di farmaco assorbita sono correlate al coefficiente di ripartizione ossia quanto più questo è alto, maggiore è la liposolubilità pertanto maggiore sarà la velocità e la facilità di assorbimento; acidi deboli e farmaci neutri possono essere assorbiti nello stomaco ma NON le basi. (dissociano in ambiente acido!)

Importanza dell'assorbimento

L’assorbimento è un parametro di fondamentale importanza nella progettazione di nuovi farmaci. Al momento c’è una netta tendenza ad ottenere candidati farmaci che presentino un buon assorbimento dopo somministrazione orale, nella speranza che ciò si rifletta in una buona biodisponibilità orale.

Vie di somministrazione

Le vie enterali che comprendono la via sublinguale, la via orale e la via rettale; le vie parenterali ossia quella intravascolare quindi endovenosa e intra-arteriosa, quella intramuscolare e quella cutanea quindi sottocutanea e intradermica; altre vie sono anche quella d’organo quindi intratecale, intra-arteriolare e inalatoria, quella intracavitaria come quella intraperitoneale e intrapleurica, quella transcutanea e quella transmucosale.

Forme farmaceutiche

Le forme farmaceutiche sono diverse:

• Quelle adatte alla via di somministrazione orale sono gocce, sciroppi, sospensioni, polveri, granulati, compresse, capsule, confetti.
• Quelle adatte per vie topiche sono pomate, lozioni, sospensioni, polveri aspersorie, gocce nasali ed auricolari, colliri, aerosol, spray nasali, ovuli.
• Per via rettale vengono utilizzate le supposte e i microclismi.
• Iniettabili sono soluzioni e sospensioni.
• Per via transdermica cerotti a rilascio controllato (esempio gli antianginosi).