Ematologia

Ematologia – Vale G.

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Per quanto riguarda i linfomi, ho fatto tutte le integrazioni del caso, ma i più chiesti sono gli Hodgkin e dei non Hodgkin il follicolare, il mantellare, il Burkitt e il linfoma a grandi cellule B.

Buono studio!

Vale

Indice

• Trapianto di cellule staminali emopoietiche 1
• Trapianto autologo 2
• Trapianto allogenico 4
• Graft versus host disease 4
• GvHD acuta (aGvHD) 5
• GvHD cronica (cGvHD) 7
• Leucemie linfoproliferative croniche 10
• Leucemia linfatica cronica (LLC) 10
• Sindrome di Richter’s 13
• Leucemia prolinfocitica B (B-PLL) 13
• Leucemia a cellule capellute (HCL) 14
• Linfoadenopatie 18
• Neoplasie linfoproliferative croniche - linfomi 22
• Linfoma di Hodgkin (LH) 29
• Linfomi non Hodgkin 38
• Linfoma follicolare 40
• Linfomi della zona marginale 41
• Linfoma nodale della zona marginale 41
• Linfoma splenico della zona marginale 41
• Maltoma 41
• Linfoma linfoplasmocitico 42
• Micosi fungoide o linfoma cutaneo a cellule T e sindrome di Sézary 43
• Linfoma diffuso a grandi cellule B 44
• Linfoma di Burkitt 45
• Linfoma mantellare 46
• Linfoma linfoblastico da precursori B e T 47
• Linfoma a cellule T periferiche 47
• Neoplasie mieloproliferative croniche Philadelphia negative 49
• Policitemia vera 52
• Trombocitemia essenziale 55
• Presentazione clinica 56

I

Ematologia – Vale G.

• Terapia di PV e TE 58
• Mielofibrosi 59
• Neoplasie mieloproliferative croniche Philadelphia-positive 64
• Leucemia mieloide cronica (LMC) 64
• Leucocitosi 68
• Mastocitosi 69
• Eosinofilie 77
• Sindromi mielodisplastiche (MDS) 83
• Gammapatia policlonale 90
• Gammapatie monoclonali 90
• MGUS (gammapatie monoclonali di significato clinico incerto) 93
• Mieloma multiplo (MM) 96
• Mieloma smoldering (indolente) 100
• Plasmocitoma solitario 102
• Macroglobulinemia di Waldenstrom 102
• Amiloidosi sistemica 105
• Anemie iper-rigenerative (conta dei reticolociti aumentata) 111
• Anemie iporigenerative da ridotto MCV 116
• Anemie emolitiche congenite da difetto intraglobulare: emoglobinopatie 116
• Beta-talassemie 117
• α talassemie 119
• Anemia falciforme o drepanocitosi 120
• Anemie emolitiche congenite da difetti di membrana: sferocitosi ereditaria 123
• Anemie emolitiche congenite da difetto enzimatico (intracitoplasmatico): deficit di G6PD 124
• Anemia microcitica/sideropenica 126
• IRIDA 130
• Anemie iporigenerative da aumentato MCV 131
• Anemie iporigenerative normocitiche 134
• Anemia delle malattie croniche 134
• Aplasia midollare 137
• Emoglobinuria parossistica notturna (PNH) 143
• Anemie e piastrinopenie microangiopatiche 147
• Microangiopatia trombotica della malattia di Moschowitz o porpora trombotica trombocitopenica (PTT) 147
• Sindrome emolitico uremica 148
• Quadri microangiopatici trombotici in gravidanza: sindrome HELLP 149
• Patologie delle piastrine 151
• Piastrinopenie 152
• Coagulopatie 161
• Coagulopatie congenite 162
• Emofilia 162
• Difetti congeniti di fattori diversi dall’VIII e IX 166

II

Ematologia – Vale G.

• Malattia di Von Willebrand 166
• Coagulopatie acquisite 168
• Patologie del sistema monocito-macrofagico 170
• Malattia di Gaucher 172
• Malattia di Niemann-Pick 177
• Sarcoma istiocitico 180
• Istiocitosi a cellule di Langherans o istiocitosi X 180
• Emocromatosi 181
• Leucemie acute mieloidi (LMA o AML) 188
• Leucemia acuta promielocitica 200
• Leucemia linfoblastica acuta 202

III

Trapianto di cellule staminali emopoietiche

L’obiettivo di questa procedura è di portare il pz (ricevente) in una condizione di recuperata f(x) emopoietica.

• Perché c’è un difetto della staminale emopoietica stessa (es: aplasia midollare),
• Oppure quando il m. osseo è occupato da una malattia emopoietica e non (es: linfoma o metastasi da tumore solido).

L’obiettivo finale per cui si fa il trapianto è quello di ottenere, mediante l’uso di cellule staminali sane, un controllo della patologia/neoplasia, ma anche e soprattutto, nel trapianto allogenico, una immunoterapia.

Oggi le cellule staminali si possono prelevare con tre modalità, in ordine di frequenza:

• Sangue periferico: previo trattamento del donatore con G-CSF andiamo a (stimola m.o. a produrre granulociti e staminali) recuperare, tramite macchinari che effettuino la cosiddetta “stamino-aferesi” (= raccolta per centrifugazione), le cellule staminali dal sangue periferico.
• Midollo osseo: metodo storico, andando a recuperare le cellule staminali del midollo osseo tramite agoaspirazioni multiple, prendendo fino a 1.5L di sangue midollare in un individuo di 70kg.
• Sangue placentare (cordonale): raccattando le cellule staminali dal sangue cordonale.

Esistono due tipi di trapianto di cellule staminali:

• Autologo: il pz è donatore di cellule staminali per sé stesso.
• Allogenico: il donatore è estraneo rispetto al pz ricevente. Può essere un familiare compatibile (es. fratello) o un non familiare compatibile (registro internazionale dei donatori volontari).

In realtà esistono altri due tipi di trapianto:

• Singenico: trapianto tra gemelli monocoriali, anche se è un trapianto tra due individui diversi alla fine è come un trapianto autologo, dal momento che l’assetto genetico è lo stesso.
• Aploidentico: può rientrare nella categoria del trapianto da donatore familiare in senso lato, in quanto il donatore aploidentico è quello che condivide col ricevente il 50% del proprio corredo genetico legato al sistema HLA. (mentre probabilità fratello con HLA identico = 25%).

Il sistema HLA è formato da una serie di geni nel braccio corto del chr6, divisi per classi. La classe I e la classe II sono quelle che vengono utilizzate ai fini della tipizzazione tissutale, cioè della caratterizzazione dell’individuo. Sono geni altamente polimorfi e responsabili delle differenze nelle diverse popolazioni; vengono trasmessi come un aplotipo, ovvero, salvo fenomeni di crossing-over localizzati, questo pacchetto di geni viene trasmesso dai genitori ai figli come un insieme unico. Per questo possiamo avere dei donatori aploidentici, nei quali uno solo dei due pacchetti HLA trasmessi dai genitori è uguale, e l’altro è diverso.

La probabilità di avere un fratello HLA identico è uguale al 25%. Con il restringersi dei fratelli presenti nelle famiglie e quindi degli eventuali donatori, e contestualmente con l’aumento del numero dei potenziali riceventi, la disponibilità di donatori si è resa sempre più bassa. Questo ha portato alla creazione di registri internazionali di possibili donatori, che sono poi riuniti da una rete che è una sorta di banca virtuale dei soggetti potenziali donatori. Accade che la disponibilità dei donatori segua le immigrazioni: per esempio, i riceventi italiani frequentemente trovano donatori negli Stati Uniti, in Germania, qualche volta in Australia.

Procedura: il principio del trapianto, come abbiamo visto negli esperimenti di Till e McCulloch (vedi sbob), è indurre una distruzione totale del sistema emopoietico e sostituire ciò che è stato distrutto con cellule staminali nuove.

Concetto alla base della procedura: creare uno spazio perché le nuove cellule staminali possano ritornare tramite il processo di homing nel midollo a partire dal sangue periferico, e trovino spazio (evitare la competizione di spazio con patologia presente): per fare ciò, bisogna distruggere le cellule patologiche che hanno causato la malattia, quindi devo eradicare il clone neoplastico.

Questa procedura prevede anche che io metta l’organismo in condizione di poter accettare il trapianto. Cioè qualcosa che sia HLA compatibile e non estraneo rispetto al ricevente. Sicuramente ci saranno anche antigeni minori che non sono caratterizzati, non sono conosciuti (chiaramente questo non nel trapianto autologo) e quindi devo determinare un’immunosoppressione che consenta l’accettazione delle nuove cellule.

Ematologia – Vale G.

Questi 3 obiettivi possono essere perseguiti ed ottenuti attraverso un regime di condizionamento: attraverso l’infusione di farmaci chemioterapici associati, in casi molto selezionati, a irradiazione corporea totale (oggi sempre meno utilizzata). Questi farmaci chemioterapici vengono dati in una dose sub-letale e con uno scheduling tale da indurre una condizione di aplasia midollare irreversibile, cioè di distruzione del tessuto emopoietico del ricevente; per definizione tale distruzione è irreversibile con una dose di farmaci sub-letale: “sub-letale” sta ad indicare che l’aplasia, ovvero la tossicità emopoietica, rappresenta la tossicità maggiore di questi farmaci, i quali però al tempo stesso non devono causare danni fatali ovvero la distruzione irrecuperabile del tessuto epatico e/o una neurotossicità.

Dunque, la tossicità ematologica, l'aplasia midollare irreversibile, è ottenuta alla cosiddetta dose-massima (ovvero dose-limite) dei farmaci che io posso utilizzare in un ambito trapiantologico.

Tutto questo però mette il pz in una condizione tale per cui se non ricevesse nuove cellule staminali (che siano autologhe o che siano allogeniche) morirebbe per una aplasia midollare, indotta dalla chemioterapia, irreversibile.

Trapianto autologo

Fase del regime di condizionamento

(1) Fase del regime di condizionamento: il paziente deve effettuare questo regime di condizionamento con alte dosi di farmaci chemioterapici, con scheduling particolari. È necessario che il pz sia portatore di un CVC che deve essere posizionato prima della procedura trapiantologica e consente una gestione ottimale del pz:

• Infondere alti volumi di liquidi,
• Infondere in sicurezza alte dosi di chemioterapici.

Tutto l'ambiente dove il pz è ricoverato sarà controllato e gestito in modo da ridurre al minimo la carica microbica → perché noi stiamo andando incontro ad una fase di aplasia P positiva dell’aria (aria esce dalla stanza ma non entra).

Questo regime di condizionamento, a seconda dello schema utilizzato e dalla patologia in questione, può durare da 2-3 fino a 7 gg.

Fase dell’infusione delle cellule staminali

(2) Fase dell’infusione delle cellule staminali: avviene nel cosiddetto “giorno zero”.

In cosa differiscono i due trapianti (autologo ed allogenico)?

→ Nel trapianto autologo il paziente funge da donatore di sé stesso. Ad esempio, in un pz con un linfoma, le cellule si raccolgono quando il pz ha effettuato una serie di cicli di CT per ridurre al minimo la massa tumorale, il suo midollo è quasi privo di cellule patologiche e si riesce a recuperare cellule staminali sostanzialmente sane. Queste cellule staminali devono esser messe da parte poiché non si riesce a sincronizzare la raccolta con il trapianto: quindi vengono congelate in ambienti con vapori di N (con T tra -200°C e -196°C) e scongelate ed utilizzate al bisogno.

→ Tutto questo non avviene nel trapianto allogenico, nel quale tutta questa procedura è sincronizzata tra la donazione e il giorno del trapianto.

Tornando al trapianto autologo, siamo al “giorno 0”. Si recuperano dal laboratorio le cellule staminali congelate dai bidoni d'azoto, si scongelano rapidamente e si iniettano al pz attraverso il CVC. Queste cellule staminali grazie al fenomeno dell’homing, dal letto venoso andranno nella cavità midollare.

Questa procedura è quindi sostanzialmente sia indolore ma in linea di massima anche innocua; qualche volta si possono avere delle modeste reazioni legate alla sostanza usata per preservare al meglio le cellule dai rischi del congelamento: oltre a essere di odore sgradevole può causare disturbi gastrointestinali come nausea, vomito, talvolta può determinare modeste aritmie.

Da questo giorno, che è il giorno 0, si comincia a contare positivamente (quindi, giorno +1, +2, ...e così via).

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Fase di aplasia

(3) Fase di aplasia: (2 sett-40giorni) è il prezzo del regime di condizionamento. In tale fase il paziente ha valori del sangue periferico prossimi allo zero:

• Rischio infettivo.
• Rischio emorragico.
• Necessità trasfusionale.
• Pochi linfociti residui: sono i linfociti resistenti a tutto (cellule della memoria).
• Le piastrine sono basse: il paziente è a rischio di sanguinamento; con le trasfusioni si cerca di mantenere un livello di sicurezza della conta piastrinica.
• Pz andrà incontro a progressiva anemizzazione: la produzione di GR a livello midollare è praticamente annullata.
• Questa fase è condizionata soprattutto da una neutropenia assoluta (0 neutrofili nel sangue periferico); dunque, in questa fase, il rischio principale per la mortalità del paziente è rappresentato proprio dal rischio di infezioni batteriche: ecco perché è importante l'ambiente protetto e, oltre ad esso, anche la storia del pz, perché la maggior parte degli episodi infettivi nascono da colonizzazioni precedenti al ricovero che il paziente porta con sé post-trapianto.

Questa fase di aplasia ha una durata variabile, tra i 15 e i 20 giorni, poiché ci sono molti fattori che ne influenzano la durata: il limite che viene stabilito convenzionalmente è fino a 40 giorni.

Fase di recupero della funzione emopoietica

(4) Fase di recupero della funzione emopoietica:

Alla fine della fase di aplasia, si assiste alla ricomparsa dei primi granulociti neutrofili: questi rappresentano il prodotto delle cellule staminali infuse che hanno ricominciato l'emopoiesi. Ai primi granulociti ne seguiranno sempre più; nell’arco di pochi giorni dopo la comparsa dei primi 100 neutrofili, ci si può attendere una normalizzazione del valore dei granulociti neutrofili. Le piastrine in genere ci mettono più tempo prima di tornare verso la normalità, ci sarà ancora bisogno di qualche trasfusione di globuli rossi, ma il paziente a questo punto è pronto per essere dimesso perché ha recuperato la propria funzione emopoietica, in maniera più o meno totale ma comunque soddisfacente per cui può essere gestito a domicilio. Mancato attecchimento: se si superano i 40 giorni (o 50 giorni ancora peggio) bisogna sospettare che qualcosa sia andato storto: il rischio è quello che non si abbia attecchimento delle cellule staminali e che il paziente non recuperi l’aplasia. Questa è, per fortuna, una evenienza molto rara (verosimilmente < 1% dei trapianti attuali) quindi è un rischio che oggi riteniamo sostanzialmente potenziale, ma potenzialmente fatale per i pazienti.

Fase di recupero della funzione immunologica

(5) Fase di recupero della funzione immunologica:

Se la funzione emopoietica si recupera nell'arco più o meno di 1, 2, 3 mesi totalmente, discorso ben diverso è quello del recupero della funzione immunologica: questi pazienti a seguito del regime di condizionamento possono perdere completamente o parzialmente la memoria immunologica e quindi sono esposti ad un aumentato rischio infettivo, che non sarà tanto più un rischio di tipo batterico per la carenza di granulociti (come nella 1 fase), quanto soprattutto di tipo virale: questi soggetti che magari hanno avuto la varicella da bambini e che quindi teoricamente dovrebbero essere protetti possono ripresentare una malattia anche molto grave, oppure possono presentare rischi di infezione da CMV e così via. Si calcola che ci voglia un anno, ma ovviamente sono solo calcoli generici, per poter recuperare una soddisfacente funzione immunologica.

Tutto ciò che condiziona l'outcome è poi la risposta della malattia al trapianto, cioè se il linfoma o la leucemia, qualunque patologia sia stata il motivo del trapianto, recidiva oppure no.

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Trapianto allogenico

Sostanzialmente le fasi sono le stesse del trapianto autologo.

(1) Regime di condizionamento: gli schemi terapeutici sono differenti in quanto oltre alla funzione aplastizzante è necessario usare farmaci immunosoppressori indurre una immunosoppressione che è preliminare all’accettazione delle cellule trapiantate del donatore.

(2) Infusione di cellule staminali: ≠ dal trapianto autologo, nel trapianto allogenico le cellule staminali non sono congelate ma fresche.

Se il donatore è il fratello e viene espiantato a livello midollare, la raccolta delle cellule staminali si effettua la mattina presto e alle 12:00 le cellule staminali sono pronte per essere trapiantate.

Se il donatore è un fratello, ma si recuperano le cellule staminali dal sangue periferico, si comincia a fare la programmazione alcuni gg prima, in modo da aver raccolto per il giorno 0 un sufficiente numero di cellule staminali.

Se il donatore sta, ad esempio, in Australia, si organizza attraverso la protezione civile tutta la procedura (prelievo nel centro corrispondente, i vettori e tutto il resto), in modo tale che queste cellule staminali arrivino al centro di Firenze in corrispondenza della data che noi indichiamo come “giorno zero”.

Dunque, queste cellule fresche vengono iniettate direttamente nel torrente circolatorio attraverso il CVC confidando nel fenomeno di homing delle cellule staminali.

Successivamente ciò che avviene è sostanzialmente simile al trapianto autologo:

• (3) Fase di aplasia in cui c'è il rischio infettivo, rischio emorragico, necessità trasfusionale; [15-20/40gg].
• (4) Recupero della funzione emopoietica; [1-3 mesi].
• (5) Recupero della funzione immunologica [<1 anno].

Eventi caratteristici del trapianto allogenico: sono le manifestazioni/even