Corticosteroidi - Endocannabinoidi e meccanismo azione paracetamolo

Glucocorticoidi

I GC sono ormoni che, insieme ai mineralcorticoidi, appartengono al gruppo dei corticosteroidi. I corticosteroidi sono prodotti nella corticale del surrene: i GC nella zona fascicolata e i mineralcorticoidi nella zona glomerulare.

I corticosteroidi, una volta prodotti, non vengono immagazzinati e pertanto la q. prodotta è = alla q. secreta; inoltre la produzione non è costante ma segue un ritmo circadiano per cui la produzione di cortisolo è massima nelle prime ore della mattina per poi ridursi e raggiungere il valore minimo nel pomeriggio.

Gli androgeni sono ormoni prodotti invece nella zona reticolare della corticale del surrene.

La sintesi dei GC è regolata dall’ormone adenoipofisario ACTH (corticotropina), la cui produzione è a sua volta regolata dal CRH (ormone di rilascio della corticotropina), attivato in condizioni di stress (infezione, infiammazione, stress psichici). L’aumento dei GC circolanti inibisce la sintesi di CRH ed ACTH (meccanismo a feedback negativo).

SAR

SAR: il cortisolo è il principale GC naturale → ha attività antinfiammatoria, attività sul metabolismo glucidico ed elettrolitico. In generale, le modifiche chimiche effettuate sulla molecola di cortisolo hanno permesso di ottenere composti con attività antinfiammatoria, attivi sul metabolismo glucidico ma con scarsa attività mineralcorticoide.

Non è possibile separare l’attività antinfiammatoria da quella metabolica in quanto mediate dallo stesso R; perciò all’aumentare della potenza del F (attività antinfiammatoria), aumentano le reazioni avverse metaboliche. Il cortisolo ha breve durata d’azione.

La struttura chimica di base è il ciclopentanoperidrofenantrene a 21 atomi di C e le caratteristiche essenziali per l’attività biologica sono: un O chetonico sugli atomi di C3 e C20; un doppio legame tra gli atomi 4 e 5; un β-OH in posizione 11 (β indica i sostituenti al di sopra del piano); la presenza nel C17 di una catena laterale di 2 atomi di C in posizione β e di un OH in posizione α; un metile in posizione β agli atomi di C-10 e C-13.

Modifiche

Modifiche: ottengo composti con media durata e lunga durata d’azione (i primi 5) (Desametasone e Betametasone).

• L’aggiunta di un F in C9α aumenta l’attività glucocorticoide e mineralcorticoide → Fludrocortisone.
• L’aggiunta di un // tra C1-C2 aumenta l’attività antinfiammatoria, riduce gli effetti mineralcorticoidi → Prednisolone e Metilprednisolone. Dal prednisolone derivano:
• Il Deflazacort è un derivato ossazolinico.
• Il Triamcinolone: oltre all’atomo di F in C9α presenta ed un gruppo OH in C16α che fa diminuire gli effetti mineralcorticoidi.
• La presenza di un // tra C1-C2, o di F al C9 riduce la v di metabolismo → aumento durata d’azione del F.
• L’aggiunta di un CH3 in C16 aumenta la stabilità della molecola nel plasma e aumenta l’attività antinfiammatoria → Desametasone e Betametasone hanno anche F in C9α, CH3 in β e CH3 in α.

Formulazione di GC ad attività locale

Formulazione di GC ad attività locale e scarsi effetti sistemici:

• Aggiunta di un estere al C17 → aumento della lipofilia: Triamcinolone-17-acetonide.
• Derivati propionati → Beclometasone-dipropionato (Cl in C9α e 2 ione propionato → potente) → Clobetasolo-17-monopropionato (Cl in C21 ed 1 ione propionato al C17 molto potente).
• Farmaci rapidamente inattivati mediante metabolismo di 1° passaggio. Mometasone furoato, Fluticasone propionato → potenti.
• Altri: Idrocortisone (debole), Clobetasone (moderatamente potente), Betametasone e Budenoside (potenti).

Meccanismo d’azione

Meccanismo d’azione: i GC reagiscono con R citosolici, i “GR”, di cui sono state identificate due isoforme, di cui solo l’isoforma α è responsabile della modulazione dell’espressione genica.

In assenza di ligando, il R forma un complesso multimerico chiamato “recettosoma” che si trova in una conformazione adatta a legare il F ma non il DNA. In seguito al legame con il GC, il R cambia conformazione e si dissocia dalle proteine a cui è legato (2 molecole di hsp90 ed una molecola di hsp50) ed il complesso F-R forma degli omodimeri che traslocano nel nucleo per interagire con specifiche sequenze di DNA, le “GRE”, modulando così l’espressione genica.

Più nello specifico i GC agiscono: stimolando la trascrizione genica mediante interazione con GRE positivi; inibendo la trascrizione genica mediante interazione con GRE negativi o con altri fattori di trascrizione come AP-1 e NFkB; competendo con altri fattori trascrizionali per il legame ai co-attivatori; attivando la sintesi di IkB che inibisce la sintesi di NFkB.

Effetti antinfiammatori ed immunosoppressivi

Effetti antinfiammatori ed immunosoppressivi: l’azione antinfiammatoria può essere mediata da:

1. Repressione genica: mediante blocco dell’attività trascrizionale di AP e NFkB e ciò determina:
   • Inibizione della sintesi di citochine proinfiammatorie (IL-1/6/8/17 e TNFα) e di citochine responsabili dell’attivazione del SI (IL-2/3/4/5). Il blocco della sintesi dell’IL-1 e 2 determina inibizione della proliferazione dei linfociti, un’azione che ne giustifica l’impiego come immunosoppressori.
   • Inibizione di enzimi (COX-2, NO-sintasi inducibile) → blocco della sintesi di eicosanoidi e NO → inibizione della vasodilatazione e dell’aumento della permeabilità capillare mediata da NO.
2. Stimolazione genica: stimolano, per esempio, il gene che codifica per la lipocortina-1 (annesina-1). La lipocortina-1 è una proteina che inibisce la fosfolipasi A2 con conseguente blocco della sintesi dei prodotti dell’acido arachidonico. Inoltre inducono la trascrizione del recettore di tipo II dell’IL-1 (è un R di citochine antinfiammatorie che agisce da inibitore fisiologico dell’IL-1).

I GC, inoltre, inibiscono la chemiotassi leucocitaria e inducono apoptosi dei linfociti T e monociti.

Effetti metabolici

Effetti metabolici:

Metabolismo glucidico e proteico: La somministrazione