Farmacologia speciale

Immagazzinamento ACH

L’ACH è trasportata nelle vescicole sinaptiche. Le vescicole sinaptiche, grazie al processo di esocitosi, si fondono con la membrana e l’ACH è rilasciata nello spazio sinaptico.

Il vesamicolo: inibisce il trasportatore vescicolare dell’ACH.

La tossina botulinica, dopo essere entrata nel neurone mediante legame con un R presente all’interno della vescicola, idrolizza SNAP-25 (proteina del complesso SNARE: guida esocitosi) e perciò esercita un’azione pre-sinaptica bloccando la liberazione di ACH dalle vescicole.

Ciò comporta: paralisi flaccida, ptosi palpebrale e difficoltà respiratoria. Uso nella medicina estetica e nella terapia del dolore (incapacità di muovere le palpebre) (inoculazione nelle CP del MS).

Recettori

Abbiamo due tipi di recettori:

Recettori nicotinici

Nicotinici: ionotropici, la cui attivazione determina aumento della permeabilità del Na. 3 tipi:

• Muscolare: presenti nel muscolo scheletrico. A livello della giunzione neuromuscolare (sinapsi tra nervo e muscolo) l’ACH stimola questo recettore determinando contrazione.
• Gangliare: presente nei gangli autonomi.
• Neuronale: media la liberazione di neurotrasmettitori.

Recettori muscarinici

Muscarinici: metabotropici.

M1: neuronale. Accoppiati ad una proteina Gq. L’attivazione di questi recettori induce una stimolazione.

• SNC: migliora le funzionalità cognitive (memoria) ed aumenta l’attività convulsiva.
• Ghiandole gastriche e salivari: aumenta le secrezioni.

M2: accoppiati ad una proteina G. L’attivazione di questi recettori induce inibizione. Sono presenti a livello:

• Dei miocardiociti: diminuisce la F di contrazione (soprattutto atri).
• A livello del nodo AV rallenta depolarizzazione spontanea (diminuzione frequenza cardiaca).
• A livello del SNC: inibizione neuronale con conseguente aumento dei tremori, ipotermia ed analgesia.

M3: accoppiati ad una proteina Gq. Presenti a livello:

• Dell’endotelio vasale: dilatazione.
• Muscolatura liscia (bronchi, vescica, GI): contrazione.
• Ghiandolare: aumento secrezioni (soprattutto salivare, bronchiale, GI).
• Regolano secrezione di insulina e a livello ipotalamico aumentano l’appetito.

M4: proteina Gi. Espresso nel SNC: ruolo importante nell’analgesia e nel rilascio di neurotrasmettitori → ruolo nel Parkinson, schizofrenia e dolore neuropatico.

M5: Gq. Questo R è predominante nei neuroni DA dell’area tegmentale ventrale e della substantia nigra: facilita rilascio DA (ruolo nel Parkinson e schizofrenia). R coinvolto nella tossico-dipendenza.

Effetti dell’ACH sull’apparato cardiovascolare

L’ACH ha 4 effetti principali sull’apparato cardiovascolare:

1. Vasodilatazione generalizzata: dovuta alla stimolazione dei recettori M3 localizzati su della muscolatura liscia vascolare. Agonisti che legano questo R attiva la Gq che porta all’attivazione della Ca-calmodulina e alla produzione di NO che diffonde verso le cellule della muscolatura liscia vascolare adiacenti e ne induce il rilassamento.
2. Effetto cronotropo negativo (diminuzione FC): gli effetti diretti includono: aumento corrente K attivata dall’ACH, inibizione dei canali del Ca di tipo L e diminuzione della corrente pacemaker cardiaca dovuta all’inibizione dei canali HCN (canali che mediano la corrente funny). Effetti mediati dal R M2. Gli effetti indiretti sono: diminuzione AMPc e inibizione della liberazione di NA: questa è mediata dai recettori presinaptici M2 e M3.
3. Dromotropo negativo (riduzione v conduzione nel nodo AV).
4. Inotropo negativo: diminuzione forza di contrazione.

Alcune di queste risposte possono essere oscurate dai riflessi barorecettoriali. Per avere effetto dromotropo e cronotropo negativo deve essere somministrata una dose elevata ev di ACH.

Agonisti del recettore muscarinico

Agonisti del recettore muscarinico.

Esteri della colina: comprende ACH ed esteri sintetici (metacolina, carbacolo e betanecolo).

Metacolina: analogo metilico dell’ACH che presenta una > durata d’azione (il CH3 aumenta la resistenza all’idrolisi da parte delle colinesterasi) ed una > selettiva per i R muscarinici.

Carbacolo e betanecolo: esteri carbamilici completamente resistenti all’idrolisi enzimatica; carbacolo ha un’attività nicotinica significativa. Il betanecolo ha un’importante attività sui R muscarinici del tratto GI e della vescica urinaria.

Alcaloidi colinomimetici: muscarina e pilocarpina.

Farmacocinetica: la muscarina e gli esteri della colina (metacolina, betanecolo e carbacolo) sono amine quaternarie (non attraversano BEE). Gli esteri della colina sono agenti a breve durata d’azione a causa della rapida eliminazione da parte dei reni. La pilocarpina, essendo un’amina terziaria, è facilmente assorbibile per os e può attraversare la BEE.

ACH: usata localmente per l’induzione della miosi in chirurgia oftalmica.

Metacolina: usata per inalazione nella diagnosi di iperattività delle vie aree bronchiali in pazienti che non presentano una condizione asmatica clinicamente manifesta.

Betanecolo: ritenzione urinaria (post-operatoria), inadeguato svuotamento della vescica.

Carbacolo: applicazione topica nel glaucoma e nell’induzione della miosi durante interventi chirurgici.

Pilocarpina: agonista parziale dei R muscarinici. L’uso di tutti questi alcaloidi si limita all’uso della pilocarpina nella xerostomia e localmente nel trattamento del glaucoma e come agente miotico.

Reazioni avverse: diarrea, nausea/vomito, senso di costrizione della vescica, ipotensione.

Controindicazioni: asma, BPCO, ostruzione del tratto urinario o GI, ipotensione, ipertiroidismo (innesco fibrillazione atriale in pz iper-tiroidei).

Antagonisti del recettore muscarinico

Antagonisti del recettore muscarinico.

La maggior parte degli antagonisti non è dotata di selettività recettoriale (possono causare anche il blocco dei R nicotinici), in particolare: i F contenenti un ammonio quaternario, in genere, mostrano un > grado di blocco di recettori nicotinici.

Gli antagonisti del recettore muscarinico sono:

• Alcaloidi naturali (atropina e scopolamina) e loro derivati semisintetici (omatropina idrobromuro).
• Derivati sintetici: pirenzepina e telenzepina (selettività verso M1), tropicamide/ciclopentolato (< durata d’azione), met-scopolamina/ipratropio/tiotropio (sono composti dell’ammonio quaternario: non superano BEE). Poi abbiamo la benztropina.

Usi degli antagonisti muscarinici

Tratto respiratorio: questi F inibiscono la broncocostrizione e le secrezioni bronchiali quindi sono usati nella BPCO, spesso in associazione con ago β2 a lunga durata d’azione. Usiamo composti dell’ammonio quaternario:

• Ipratropio: non è selettivo, ovvero blocca tutti i R muscarinici compresi gli M2 presinaptici con conseguente aumento del rilascio di ACH che può contrastare la broncodilatazione indotta.
• Tiotropio: mostra una certa selettività per M1 ed M3.
• La metscopolamina bromuro può essere usata, in combinazione ad altri F, per il trattamento dei sintomi della rinite allergica, sinusite e raffreddore comune (perché diminuisce le secrezioni nasali).

Tratto GI: gli antagonisti muscarinici sono poco usati perché causano molti effetti collaterali (es: tachicardia da pirenzepina). Utile usare un farmaco selettivo per i R M1 (es: telenzepina: trattamento ulcera peptica).

Gli alcaloidi della Belladonna e alcuni derivati sintetici sono utili per ridurre l’ipersalivazione nel Parkinson.

Occhio: elevate [F] determinano midriasi e cicloplegia (non permettono l’accomodazione visiva). Come midriatici si preferiscono antagonisti a breve durata d’azione: omatropina idrobromuro (derivato semisintetico dell’atropina), ciclopentolato cloridrato e la tropicamide.

SNC: scopolamina usata nella prevenzione della chinetosi per via transdermica. I farmaci usati nel trattamento del Parkinson e dei sintomi extrapiramidali indotti sono: benztropina, bipiriden (amine terziarie).

Anestesia: l’atropina viene usata per prevenire le secrezioni bronchiali e per ridurre la v di assorbimento dell’anestetico locale.

Farmaci anticolinesterasici

Farmaci anticolinesterasici.

L’ACH viene idrolizzata in colina + acetato dall’acetilcolinesterasi (ACHs). Questi F, inibendo ACHs, provocano l’accumulo di ACH nello spazio sinaptico; perciò questi farmaci sono degli agonisti indiretti.

L’ACHs presenta due siti: un sito anionico (interagisce con la porzione cationica dell’ACH) ed un sito esterasico (responsabile della de-acetilazione dell’ACH). Questi F, dunque, presentano una porzione cationica che interagisce con il sito anionico dell’enzima ed un gruppo funzionale affine al sito esterasico. Abbiamo 2 classi:

Inibitori reversibili

Inibitori reversibili: interagiscono mediante un legame reversibile con i siti attivi dell’ACHs.

• L’edrofonio (ammina quaternaria) ha una breve durata d’azione ed è usato nella diagnosi della miastenia gravis.
• La tacrina ed il donepezil: hanno una > affinità per ACHs, sono + lipofili e superano facilmente la BEE (azione SNC): trattamento Alzheimer; infatti nel pz con Alzheimer si ha la perdita di neuroni colinergici che hanno corpo cellulare nel “nucleo dorsale di Meynert” e che proiettano gli assoni alla corteccia e all’ippocampo.
• Inibitori carbamilanti: il gruppo carbamilico di questi F si lega alla ser del sito esterasico dell’ACHs, in maniera analoga a quanto fa il gruppo acetilico dell’ACH; tuttavia, l’idrolisi dell’enzima carbamilato, a differenza di quello acetilato, richiede minuti invece che microsecondi e perciò l’E rimane inibito per un tempo prolungato.

La fisostigmina è un’amina terziaria (perciò penetra nel SNC), usata come antidoto per F anticolinergici e sotto forma di salicilato viene usato come collirio-miotico nel trattamento del glaucoma.

La neostigmina ed il suo analogo piridostigmina sono amine quaternarie utilizzate per il trattamento della miastenia gravis perché, inibendo la ACHs della giunzione muscolare, aumentano il n° di molecole di ACH che possono legarsi ai R nicotinici presenti nella placca neuromuscolare. Effetti collaterali di natura muscarinica (bradicardia, nausea e vomito). La neostigmina, poiché stimola la secrezione acida nello stomaco e la motilità intestinale, viene usata nell’atonia della muscolatura liscia del tratto intestinale. La rivastigmina è molto liposolubile, attraversa BEE e viene usata nella malattia d’Alzheimer.

Inibitori irreversibili

Inibitori irreversibili: sono composti organofosforici come il diisopropil-F-fosfato, il malathion. Formano coniugati molto stabili con l’enzima mediante fosforilazione dell’OH della serina del sito esterasico dell’ACHs.

L’attività di ACHs riprende quando viene sintetizzato nuovo E; perciò si ha una depolarizzazione protratta a cui consegue una contrazione spastica che comporta morte per asfissia. L’antidoto è la pralidossima, talvolta associato ad atropina, che stacca il fosfato dalla serina. Sono insetticidi.

Farmaci che agiscono sulla giunzione neuromuscolare

Farmaci che agiscono sulla giunzione neuromuscolare.

Abbiamo 2 classi di bloccanti neuromuscolari (o miorilassanti o curari).

Bloccanti neuromuscolari depolarizzanti

Bloccanti neuromuscolari depolarizzanti: la succinilcolina è l’unica in uso.

La succinilcolina è estere di colina, avente una durata d’azione ultra-breve. La durata molto breve della succinilcolina deriva dalla rapida idrolisi del farmaco da parte della butirril-colinesterasi sintetizzata dal fegato e presente nel plasma (via di eliminazione). Agisce come “super-agonista” mediante un meccanismo bifasico:

1. Lega il R nicotinico con conseguente apertura del canale, aumento della permeabilità al Na e quindi depolarizzazione della membrana che porta al rilascio di Ca dal reticolo sarcoplasmatico che determina fascicolazioni transitorie nel muscolo.
2. Poiché la succinilcolina è resistente all’azione delle colinesterasi e poiché ha un’affinità > per il recettore nicotinico rispetto all’ACH, interagisce con il R per un tempo più lungo determinando desensibilizzazione del recettore (il R nicotinico passa dalla conformazione aperta attiva alla conformazione aperta inattiva). Da ciò ne consegue il blocco neuromuscolare e quindi la paralisi flaccida.

La debolezza motoria progredisce verso la paralisi flaccida totale. I piccoli muscoli (occhio, mascella, laringe) si rilassano prima di quelli degli arti e del tronco ed alla fine vengono paralizzati i muscoli intercostali ed il diaframma e cessa la respirazione. Il recupero dei muscoli dalla paralisi avviene nell’ordine inverso; perciò il diaframma è il 1° muscolo a recuperare la funzionalità.

Durante trattamento con questo F ci può essere la stimolazione di gangli vagali (bradicardia) e dei gangli simpatici (ipertensione e tachicardia) e questi effetti possono essere controllati mediante assunzione di atropina.

Non depolarizzanti competitivi

Non depolarizzanti competitivi: agiscono come antagonisti competitivi del R nicotinico della giunzione neuromuscolare (spiazzano ACH). Possono causare un blocco parziale sia a livello dei gangli autonomi che a livello della midollare del surrene con conseguente ipotensione e tachicardia. Abbiamo la:

• Tubocurarina: alcaloide naturale del curaro ad azione lunga. È stata sostituita dai F che seguono.
• Benzil-isochinoline: possono indurre liberazione di istamina per effetto diretto del farmaco sui mastociti.

• Atracurio: durata intermedia. L’eliminazione avviene mediante la conversione in metaboliti meno attivi da parte di esterasi plasmatiche ed attraverso l’eliminazione spontanea di Hoffman (scissione della porzione N-alchilica della benzilisochinolina); perciò l’atracurio non presenta un aumento della t ½ in pz con IR → una buona scelta per questi pz.
• Cis-atracurio: durata intermedia. Degradazione di Hoffman ed eliminazione renale.
• Doxacurio: durata lunga. Eliminazione renale.
• Mivacurio: azione breve. Eliminazione mediante idrolisi da parte di colinesterasi plasmatiche.

• F con struttura steroidea:

• Pancuronio: durata lunga. Eliminazione renale ed epatica. Presenta una < attività bloccante gangliare ed ha un’azione vagolitica a causa del blocco dei R muscarinici che conduce a tachicardia.
• Rocuronio e vecuronio: durata intermedia, eliminazione epatica (vecuronio anche renale).

Farmacocinetica: F a lunga durata d’azione possono determinare redistribuzione ed accumulo. Gli amino-steroidi con durata d’azione intermedia sono rimossi + velocemente dal fegato da cui ne deriva un decadimento più rapido del blocco neuromuscolare; perciò è consigliato usare dosi sequenziali di questi F.

Usi: sono usati per via ev nel corso dell’anestesia generale per indurre rilassamento muscolare e facilitare l’intubazione e gli interventi chirurgici. I miorilassanti non passano la BEE e perciò inducono effetti solo periferici. Il rilassamento muscolare causa paralisi dei muscoli respiratori e quindi il pz deve essere sottoposto a respirazione assistita.

Interazioni: la paralisi muscolare indotta dai bloccanti competitivi viene interrotta con la somministrazione di neostigmina: aumenta l’ACH nella giunzione neuromuscolare (che andrà a spiazzare il F). Talvolta si associa atropina per prevenire la stimolazione dei R muscarinici, ovvero per evitare la bradicardia. L’azione del rocuronio viene invece interrotta dalla somministrazione di sugammadex (vedi anestetici). Gli aminoglicosidi (riducono la liberazione di ACH dalle terminazioni nervose per competizione con il Ca) e i Ca-antagonisti (meccanismo non definito) inducono un blocco neuromuscolare. Anche le tetracicline possono produrre un blocco neuromuscolare (probabilmente attraverso la chelazione di Ca).

Reazioni avverse:

• Apnea prolungata, collasso cardio-circolatorio ed anafilassi (effetti derivanti alla liberazione di istamina).
• La succinilcolina può indurre iperkaliemia: uscita del K dalla cellula muscolare.
• Ipertermia maligna, ovvero contrattura e rigidità muscolare con produzione di calore da parte della muscolatura scheletrica che comporta ipertermia, accelerazione del metabolismo muscolare, acidosi metabolica e tachicardia. L’evento scatenante è legato alla liberazione di Ca dal reticolo sarcoplasmatico. L’ipertermia maligna si verifica soprattutto quando si associa un anestetico ad un bloccante depolarizzante. La terapia dell’ipertermia maligna avviene mediante la somministrazione di dantrolene che blocca la liberazione di Ca dal reticolo sarcoplasmatico del muscolo scheletrico.

Farmaci bloccanti gangliari

Farmaci bloccanti gangliari.

Abbiamo due categorie di farmaci che bloccano i recettori nicotinici gangliari:

1° gruppo: il prototipo è la nicotina che inizialmente stimola i gangli mediante un’azione simile all’ACH e in seguito li blocca causando una depolarizzazione persistente.

2° gruppo: abbiamo:

• Trimetafano: agisce per competizione con l’ACH con un meccanismo analogo a quello del curaro sulla giunzione neuromuscolare. È l’unico bloccante gangliare ancora usato (non in Italia) con l’indicazione di indurre ipotensione controllata.
• La mecamilamina è un’ammina secondaria che è attualmente registrata come farmaco orfano per la sindrome di Tourette.

Effetti collaterali: ipotensione, tachicardia, midriasi, cicloplegia, stipsi, ritenzione urinaria. I bloccanti gangliari hanno rappresentato la prima terapia efficace per l’ipertensione; oggi non + usati per i vari effetti collaterali.

Pompe e trasportatori

Pompe e trasportatori.

Il trasporto attraverso la membrana può essere attivo o passivo:

• Nel trasporto passivo il passaggio di sostanze attraverso la membrana avviene secondo gradiente di concentrazione e non richiede energia; alcune sostanze (es: glucosio) utilizzano proteine trasportatrici ed in questo caso si parla di diffusione facilitata.
• Nel trasporto attivo il passaggio di sostanze attraverso la membrana avviene contro gradiente di concentrazione e richiede energia. Sono coinvolte pompe ioniche e trasportatori.

Si parla di uniporto se viene trasportata una sola sostanza e di cotrasporto se vengono trasportate più sostanze simultaneamente. Per quanto riguarda il cotrasporto, si