Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e COXIB

Farmaci antinfiammatori non steroidei

FANS e COXIBI FANS sono ampiamente impiegati per il trattamento del dolore e degli stati infiammatori. Sono tra i farmaci più utilizzati a livello mondiale e molti sono farmaci da banco.

Sviluppo delle cellule ematopoietiche

Tutte le cellule ematopoietiche si sviluppano dalle cellule staminali ematopoietiche pluripotenti. Questa cellula dà origine alla cellula staminale linfoide e alla cellula staminale mieloide trilineage. La cellula staminale linfoide e le sue cellule progenitrici (non mostrate) danno origine a linfociti maturi (cellule B e cellule T), le cellule che mediano le risposte immunitarie adattive. Se esposte ad antigeni specifici, le cellule B si differenziano in plasmacellule che producono anticorpi e le cellule T adottano un fenotipo attivato. La cellula staminale mieloide e le sue cellule progenitrici, inclusi megacariociti, eritroblasti e precursori mieloidi (non mostrati), proliferano e si differenziano in neutrofili maturi, eosinofili, basofili, mastociti, monociti, piastrine ed eritrociti. Nei tessuti, i monociti si differenziano in macrofagi e i precursori dei mastociti si differenziano in mastociti.

Risposta infiammatoria

L'organismo reagisce ad una noxa attivando le cellule immunitarie, cellule sentinella che difendono l'organismo. I leucociti che circolano nel sangue interagiscono con le seline espresse sulla superficie delle cellule endoteliali vascolari. In assenza di infiammazione, l'interazione tra i leucociti e le cellule endoteliali è debole e i leucociti scorrono o rotolano lungo l'endotelio. Il rotolamento dei neutrofili è mediato dall'interazione tra la E-selectina delle cellule endoteliali e il neutrofilo sialyl-Lewisx (s-Lex = proteina espressa sulla membrana del neutrofilo).

Durante la risposta infiammatoria, le cellule endoteliali regolano in alto la loro espressione delle molecole di adesione intercellulare (ICAM). L'espressione dell'ICAM aumenta il potenziale di forti interazioni di legame tra i leucociti e le cellule endoteliali attivate. Ad esempio, ICAM-1 su cellule endoteliali si lega strettamente a LFA-1 su neutrofili. La migliore interazione cellula-cellula porta all'emarginazione dei leucociti sulla superficie delle cellule endoteliali e avvia il processo di diapedesi di leucociti e trasmigrazione dallo spazio vascolare nei tessuti extravascolari. I leucociti migrano attraverso il tessuto leso in risposta a chemochine come IL-8, che sono mediatori infiammatori rilasciati dalle cellule lese e da altre cellule immunitarie che hanno già raggiunto il sito della lesione.

Si verifica una vasodilatazione, a cui segue un maggior arrivo di cellule immunitarie nel sito in cui c'è una noxa, a cui segue uno stravaso (diapedesi) e la migrazione all'esterno del vaso sanguigno delle cellule immunitarie (chemochine) che ci devono difendere dall'infiammazione. Nel caso del Covid-19 la risposta immunitaria è stata esagerata (ad opera delle chemochine), dando una noxa grave con blocco polmonare (con fibrosi per ispessimento delle pareti dei bronchioli che non riescono più a far passare l'ossigeno). Inoltre, si hanno anche effetti sull'endotelio (sui vasi sanguigni).

Mediatori della vasodilatazione

Il processo infiammatorio è caratterizzato dalla presenza di una vasodilatazione. Le sostanze che determinano vasodilatazione sono: prostaglandine e nitrossido (NO) prodotto attraverso la via che attiva la guanilato ciclasi. Ci sono sostanze che aumentano la permeabilità vascolare (stravaso): istamina, componenti del complemento, bradichinina, leucotrieni, PAF, sostanza P e CGRP (peptide correlato alla calcitonina).

Chemiotassi

Chemiotassi è il processo di richiamo nei neutrofili e degli altri leucociti sulla parete cellulare dove prima vengono rallentati dalle selettine e poi agganciati dalle integrine. Alcune sostanze che determinano chemiotassi sono: C5a, leucotriene B e prodotti della lisi batterica. Una volta che il processo infiammatorio è aumentato si ha un danno tissutale (danno necrotico, noxa) dove i neutrofili e i macrofagi attivano i lisosomi, si formano ROS ed aumenta la produzione di NO.

La conseguenza è la febbre, con la produzione di IL-1, TNF e PGE₂ (prodotte dalle cellule immunitarie che raggiungono l'ipotalamo dove è presente il centro termo-regolatore. La PGE₂ ha dei recettori che vanno a dis-regolare), ed il dolore (osteoarticolare prodotto da bradichinina, CGRP e PGE₂).

I linfociti, come gli eosinofili, esprimono le integrine (αβ). La noxa è qualsiasi fattore esterno che procura fastidio alla nostra, in seguito alla lesione si ha liberazione di potassio, bradichinina (prodotta dai vasi sanguigni che la promuovono in seguito a vasodilatazione causata dalla sostanza P). A questa iperalgesia primaria, segue l'iperalgesia secondaria (collaterale) dove sono presenti le cellule limitrofe che possono produrre istamina (liberata dai mastociti), la quale va a continuare ad abbassare la soglia di risposta del neurone afferente primario. Inoltre, si ha anche la serotonina.

Classificazione dei mediatori dell'infiammazione

Classificazione dei mediatori putativi dell'infiammazione in relazione al loro sito e meccanismo d'azione sul letto vascolare: la rete capillare prosegue poi con le venule, che diventano più grandi e cioè vene. L'istamina viene prodotta dalle arteriole. La bradichinina è un vasodilatatore soprattutto delle venule post-capillari. La PGE₂ è un potente vasodilatatore delle arteriole. I leucotrieni aumentano lo stravaso (anche per il plasma), creando un edema.

Vie dell'acido arachidonico

La fosfolipasi A2 agisce sui fosfolipidi fosfatidilcolina (PC), fosfatidiletanolammina (PE) e fosfatidilinositolo (PI) per rilasciare acido arachidonico. L'acido arachidonico non identificato viene quindi utilizzato come substrato per le vie della cicloossigenasi, della lipossigenasi e dell'epossigenasi. Le vie della cicloossigenasi producono prostaglandine, prostaciclina e trombossano. Le vie della lipossigenasi producono leucotrieni e lipossine. La via dell'epossigenasi produce acidi epossieicosatetraenoici (EET). La perossidazione non enzimatica dell'acido arachidonico genera isoprostani. La fosfolipasi A2 scinde il legame estere contrassegnato dalla freccia (nel "sito di scissione") per rilasciare acido arachidonico.

Effetti dei FANS

L'aspirina e i FANS inibiscono gli enzimi COX e la produzione di prostaglandine; essi non inibiscono la via della lipossigenasi del metabolismo dell'AA e perciò non sopprimono la formazione dei leucotrieni. Sono rappresentati i percorsi biosintetici dall'acido arachidonico alle prostaglandine, alla prostaciclina e al trombossano. L'espressione dell'enzima specifico del tessuto determina i tessuti in cui i vari prodotti derivati da PGH₂ sono biosintesi.

I FANS e gli inibitori della COX-2 sono le classi più importanti di farmaci che modulano la produzione di prostaglandine. Gli antagonisti del trombossano e gli inibitori della PGE sintasi sono promettenti strategie farmacologiche attualmente in fase di sviluppo. COX, cicloossigenasi; PG, prostaglandine; Tx, trombossano; DP, recettore PGD₂; EP, recettore PGE₂; FP, recettore PGF_α; IP, recettore PGI₂; TP, recettore TxA₂; FANS, farmaco antinfiammatorio non steroideo. Si noti che DP, EP, FP, IP e TP sono tutti recettori accoppiati alle proteine G.

Biosintesi dei leucotrieni

Biosintesi dei leucotrieni, funzione e inibizione farmacologica. Vengono mostrate le vie biosintetiche dall'acido arachidonico ai leucotrieni. Zileuton e inibitori della proteina 5-lipossigenasi (FLAP) impediscono la conversione dell'acido arachidonico in 5-HPETE e LTA4; zileuton è stato usato nella gestione cronica dell'asma. Zafirlukast e montelukast sono antagonisti del CysLT1, il recettore di tutti i cisteinil leucotrieni (principalmente LTC4 e LTD4); questi farmaci sono usati nella gestione cronica dell'asma. I leucotrieni cisteinilici interagiscono anche con CysLT2 (non mostrato). BLT1 e BLT2 sono recettori accoppiati a proteine G correlati a LTB₄; BLT1 è il principale recettore LTB₄. BLT2 è il recettore accoppiato alle proteine G per HHT, un prodotto cicloossigenasi.

Effetti terapeutici dei FANS

Gli effetti terapeutici principali dei FANS sono mediati dall'inibizione delle ciclossigenasi:

• COX-1: Enzima costitutivo espresso in numerose cellule e tessuti. Coinvolto nel controllo dell'omeostasi. Induce la formazione delle prostaglandine coinvolte nella protezione dell'epitelio gastrico (=citoprotezione. Inibizione → effetti collaterali nel tratto GI).
• COX-2: Enzima chiave del processo infiammatorio. Viene rapidamente espresso nel sito di infiammazione e dalle cellule del sistema immunitario. Contribuisce circa all'85% dei prostanoidi prodotti. È anche in parte costitutivo.

Se si utilizza un FANS si va ad inibire, bloccando la COX-1, una serie di funzioni biologiche (stomaco = vengono a mancare le PGE₂ che determinerebbero citoprotezione; rene = le prostaglandine determinano vasodilatazione renale ed hanno effetto positivo; piastrine = trombossano A₂; endotelio vasale = produzione di prostaglandine con azione protettiva a livello vasale e si produce la PGE₂ che è vasodilatatore e antiaggregante piastrinico). Bloccando la COX-2 inducibile, prodotto per stimolo infiammatorio, si riduce il processo infiammatorio indotto da proteasi, ROS e prostaglandine infiammatorie.

Esistono due isoforme dell'enzima COX: COX-1 e COX-2. Si tratta di un eme-enzima con un canale idrofobico nel quale si inseriscono i farmaci inibitori di tale enzima.