Chemioterapia

Concetti generali

Gli agenti chemioterapici sono sostanze sviluppate per esercitare effetti tossici verso gli agenti patogeni ed essere prive di effetti lesivi nei confronti dell’organismo ospite.

È importante ricordare che molti microrganismi condividono gli stessi spazi del nostro organismo, es intestino, senza dar luogo a condizioni patologiche (sono detti commensali). Tuttavia questi stessi microrganismi possono diventare patogeni in circostanze avverse, es se l’ospite è immunodepresso o se la distruzione della barriera es la mucosa consente loro di penetrare in altre regioni dell’organismo.

Un chemioterapico antibatterico è un farmaco in grado di inibire in modo temporaneo (attività batteriostatica) o definitivo (attività battericida) la crescita di una popolazione batterica.

I farmaci battericidi sono ulteriormente divisi in base alla velocità d’azione:

• Farmaci rapidamente battericidi o dose-dipendenti, es aminoglicosidi, fluorochinolonici
• Farmaci battericidi lenti o tempo-dipendenti, es betalattamici

La durata del trattamento varia notevolmente in base al microorganismo responsabile dell’infezione:

• Alcuni mesi per es per tubercolosi e lebbra
• Alcune settimane per es per febbre tifoide, scarlattina ecc
• Alcuni giorni nella maggior parte dei casi

Concetti generali

• Raccogliere se possibile campioni per l’esame microbiologico (antibiogramma) per capire quale antibiotico utilizzare
• Se il punto precedente non può essere attuato, somministrare un chemioterapico a largo spettro basandosi su dati epidemiologici e sulla esperienza clinica
• È indispensabile continuare il trattamento fino alla completa guarigione clinica del pz, basandosi sulla scomparsa della sintomatologia soggettiva e obiettiva
• Prima di formulare un giudizio negativo sull’efficacia del trattamento è necessario attendere 5 o 6 giorni
• Se possibile è necessario continuare la terapia fino alla negativizzazione del reperto colturale.

Antibiogramma

1. In un terreno di agar sterile vanno inseriti i microrganismi da coltivare
2. Vengono poi inseriti nel terreno dei dischi contenenti i vari antibiotici
3. Si incuba per 24-48 ore: gli antibiotici diffondono nell’agar -> A. zona di inibizione della crescita -> il microrganismo è sensibile al farmaco B. nessuna zona di inibizione -> il microrganismo è resistente al farmaco

Vantaggi di una singola somministrazione di un antibiotico

• Compliance
• Tossicità ridotta
• Basso rischio di emergenza resistenze
• Maggiore efficacia clinica

Antibiotici

• Sono sostanze (tradizionalmente prodotte da microrganismi come batteri o muffe) che uccidono (battericidi) o inibiscono la crescita (batteriostatici) di microrganismi.
• Possono avere azione nei confronti di tanti microrganismi (ampio spettro) oppure contro pochi (spettro ristretto).

In base al meccanismo d’azione si dividono in:

1. Antibiotici che inibiscono la sintesi della parete -> derivati beta-lattamici, fosfomicina, cicloserina, vancomicina e teicoplanina, bacitracina
2. Interferenti dell’integrità della membrana -> daptomicina, polimixine
3. Inibitori della sintesi degli acidi nucleici -> metronidazolo, chinoloni, rifamicine
4. Inibitori della sintesi proteica (vedi dopo)
5. Inibitori di vie metaboliche (inibizione sintesi acido folico) -> sulfonammidi, trimetoprim

Iniziamo a trattare le varie classi di antibiotici nel dettaglio.

Antibiotici che inibiscono la sintesi della parete cellulare

Parete cellulare batterica -> essenziale per la crescita e la sopravvivenza dei batteri, dà forma e resistenza. -> un indebolimento della struttura del peptidoglicano porta a perdita di integrità della parete -> lisi del batterio -> morte batterio.

La parete batterica è diversa a seconda che il batterio sia gram+ (è composta da strati di peptidoglicano interconnessi e manca la membrana esterna) o gram- (hanno una membrana esterna collegata da lipoproteine a un sottile strato di peptidoglicano).

Quindi componente essenziale della parete cellulare è il peptidoglicano -> polimero reticolato di natura peptidica e zuccherina.

Descrizione dei principali antibiotici che inibiscono la sintesi della parete cellulare:

• Fosfomicina (monuril nome commerciale): inibisce in modo non competitivo l’enzima enolpiruvato transferasi, grazie alla sua somiglianza strutturale con il fosfoenolpiruvato (battericida sia su gram positivi che gram negativi). Somministrazione orale, rapidamente assorbita dal tratto GI. Il cibo può comportare un assorbimento ritardato e quindi una lieve riduzione del picco ematico. Usi: infezioni tratto urinario (singola dose) e infezioni gastrointestinali in terapie di breve durata -> non è adatta per curare infezioni croniche perché seleziona facilmente ceppi resistenti. Effetti collaterali: è generalmente ben tollerata; eventuali eventi avversi (nausea, pirosi cioè bruciore retrosternale, diarrea) tendono a risolversi spontaneamente. Con minore frequenza possono comparire rash cutanei e reazioni allergiche (nel caso, sospendere la terapia e usare antistaminici). Rare le reazioni da ipersensibilità.
• Cicloserina: inibisce due enzimi (vedi su la biosintesi del peptodiglicano), perché ha una struttura simile alla D-alanina.
• Vancomicina e teicoplanina: si legano al dipeptide D-alanina-D-alanina -> impedisce le reazioni di trasglicosilazione e transpeptidazione. Sono glicopeptidi quindi con elevato PM (per questo motivo sono inattivi verso i gram negativi, poiché la loro membrana è impermeabile ad essi) quindi hanno uno spettro d’azione selettivo verso i gram positivi (azione battericida). Sono assorbite solo per poco per via orale (la teicoplanina ha durata d’azione più lunga in quanto è una miscela) quindi per os solo per trattare colite (infiammazione del colon). Viene somministrata in infusione per ev in ospedale per trattare per es sepsi, endocarditi e polmoniti (in associazione). Effetti collaterali: febbre, eruzioni cutanee, ototossicità, nefrotossicità, reazioni di ipersensibilità.
• Bacitracina: si lega al carrier dopo che ha inserito il pezzo del peptidoglicano nel peptidoglicano in crescita -> non può essere riciclato. Somministrazione locale (causa danni renali) per trattare infezioni occhi o pelle. Viene consigliata come trattamento post-tatuaggio per prevenire eventuali infezioni.
• Antibiotici beta-lattamici: penicilline, cefalosporine, carbapenemi, monobactam -> hanno un anello beta-lattamico al centro della loro struttura (che ricorda i substrati delle transpeptidasi (proteina legante la penicillina)) -> l’anello beta-lattamico si lega alla proteina legante la penicillina e in questo modo “sottrae” l’enzima allo svolgimento del suo compito -> diventa incapace di sintetizzare il peptidoglicano quindi la parete cellulare -> instabilità osmotica della cellula batterica -> morte batterio -> battericidi.

Caratteristiche

• Meccanismo d’azione altamente selettivo (perché agiscono sulla parete batterica tipica della cellula procariote)
• Bassa tossicità
• Battericidi
• Capacità di indurre la formazione di enzimi inattivanti (beta-lattamasi)

Effetti collaterali

• Dato che attaccano anche la flora batterica intestinale danno effetti GI (nausea-vomito-diarrea -> usare fermenti lattici)
• Possibilità di determinare allergia (spesso crociata), con reazioni allergiche che vanno da lievi eruzioni cutanee a -> penicilline (sono generalmente ben tollerate ma possono dare) reazioni anafilattiche potenzialmente letali
• Alcune nefrotossicità (es cefaloridina), turbe dell’emostasi (es carbossipenicillina)

Penicilline

Naturali -> penicillina G o benzilpenicillina -> poco biodisponibile per os a causa della sua instabilità al pH dello stomaco, e inoltre sensibile alle beta-lattamasi*, quindi azione breve. Solo somministrazione parenterale per trattamento sifilide, meningiti batteriche, endocarditi.

-> Necessità di analoghi che fossero biodisponibili per via orale -> penicillina V -> penicillina naturale somministrata per os grazie alla sua stabilità gastrica. Usata per infezioni del cavo orale es faringiti.

-> Necessità di analoghi che (avessero uno spettro di azione più ampio) che fossero resistenti alle beta-lattamasi:

Semi-sintetiche -> ottenute inserendo catene laterali al nucleo della penicillina -> diverse -> aminopenicilline: ampicillina e bacampicillina cioè il suo profarmaco e amoxicillina (ha caratteristiche farmacocinetiche migliori dell’ampicillina: rapidamente e quasi completamente assorbita per os, il cibo non ne influenza l’assorbimento; ottima distribuzione tissutale) -> biodisponibili per via orale – resistenti alle beta-lattamasi – hanno uno spettro d’azione ampio -> usate per la maggior parte delle infezioni es infezioni del tratto urinario, bronchiti, otiti, polmoniti ecc

-> Per ampliare ancora di più lo spettro d’azione -> penicilline anti-pseudomonas -> attive anche nei confronti di ceppi di pseudomonas – però instabili al pH gastrico - e suscettibili alle beta-lattamasi -> carbenicillina, ticarcillina, piperacillina -> usate per via parenterale in infezioni sistemiche severe da pseudomonas (-> polmoniti-endocarditi ecc)

Cefalosporine

Cefalosporine: derivati semisintetici della cefalosporina C. Diverse classi:

• Prima generazione (cefazolina): limitato spettro d’azione, breve emivita, poca resistenza alle beta-lattamasi
• Seconda generazione (cefoxitina): aumenta la resistenza alle beta-lattamasi
• Terza generazione (cefotaxima): miglioramento caratteristiche farmacocinetiche e spettro allargato
• Quarta generazione (cefepima): aumento resistenza alle beta-lattamasi, ampio spettro d’azione, e configurazione particolare (sono zwitterioni) questo permette loro di penetrare meglio i gram negativi

Carbapenemi

Carbapenemi: hanno uno spettro ampio e buona resistenza alle beta-lattamasi, per ev. Imipenem -> somministrato per via parenterale insieme alla cilastina -> inibitore degli enzimi deidropeptidasi (enzimi prodotti a livello renale che metabolizzano l’imipenem aprendone l’anello con formazione di metaboliti più tossici). Usata per polmoniti, infezioni vie urinarie ecc. Meropenem, ertapenem

Monobactam

Monobactam: aztreonam -> somministrazione parenterale (perché instabile al pH gastrico), resistente alle beta-lattamasi. Usato per infezioni da batteri gram- per infezioni polmonari e di vie urinarie. Da poco reazioni allergiche.

N.B. Carbapenemi e monobactam sono resistenti alle beta-lattamasi perché hanno anelli beta-lattamici modificati che li rendono resistenti.

Resistenza batterica -> sintesi beta-lattamasi da parte dei batteri -> le beta-lattamasi rompono l’anello beta-lattamico degli antibiotici beta-lattamici -> ne distruggono l’attività antibatterica

➔ Sviluppo inibitori beta-lattamasi -> sono prive di attività antibatterica sono inibitori non competitivi delle beta-lattamasi -> formazione addotto covalente

Acido clavulanico -> unico biodisponibile per via orale – in associazione con l’amoxicillina

Sulbactam -> somministrazione parenterale – in associazione all’ampicillina

Tazobactam -> somministrazione parenterale – in associazione alla piperacillina

Interferenti dell’integrità della membrana

Daptomicina -> si inserisce nella membrana batterica formando pori che faranno uscire ioni -> depolarizzazione -> perdita potenziale di membrana -> morte batterio -> battericida. Usata per ev per infezioni da gram+ per trattare es infezioni della pelle. Può dare tossicità del muscolo scheletrico con miopatie e rabdomiolisi (se associata alle statine - non è chiaro se ciò avviene per effetto delle statine o se la daptomicina potenzia questi effetti -> comunque sospendere statine).

Polimixine -> si lega a polisaccaridi della membrana batterica -> aumento della permeabilità della membrana -> perdita contenuto citoplasmatico -> morte batterio -> battericidi. Polimixina B -> polare (e poco selettiva) -> applicazione topica (e in associazione in quanto comunque è poco assorbita) per infezioni orecchio - cute - occhi.

Inibitori della sintesi di acidi nucleici

(Quasi sempre usati per infezioni urinarie)

Composti nitroeteroaromatici

Composti nitroeteroaromatici: metronidazolo, nitrofurantoina, nitrofurazone -> hanno bisogno di attivazione per generare la forma attiva del farmaco -> 1) forma reattive tossiche per il DNA e 2) formazione di ROS, con conseguente danno ai componenti cellulari --> morte. Parliamo del metronidazolo: è un profarmaco, che ha bisogno che il suo gruppo nitro venga ridotto -> si forma un radicale tossico che attacca il DNA che causa rotture e mutazioni nel DNA.

Chinoloni

Chinoloni: interferiscono con l’arrangiamento del DNA (il DNA viene normalmente tagliato e risaldato per risolvere i problemi di arrangiamento e concatenazione che si verificano normalmente nel processo di replicazione e trascrizione, ad opera di DNA girasi e topoisomerasi IV) andando a bloccare gli enzimi DNA girasi e topoisomerasi IV nella fase di taglio del DNA (intrappolano l’enzima nella fase di taglio del DNA) -> accumulo di DNA tagliato e non saldato -> morte cellulare.

Origine: riscontro casuale di una modesta attività antimicrobica di un prodotto secondario della sintesi dell’antimalarico clorochina, l’acido nalidixico. Partendo da questo composto, sono state sviluppate le prime molecole (prima generazione) le quali però avevano lo svantaggio di essere efficaci limitatamente al trattamento delle infezioni delle vie urinarie per spettro d’azione limitato a Gram – e scarse proprietà farmacocinetiche.

Da qui, lo sviluppo della seconda generazione (norfloxacina, ciprofloxacina) con ampliamento spettro d’azione (attività potenziata verso tutti i gram negativi) grazie all’introduzione di un atomo di fluoro sull’anello

E la terza generazione (levofloxacina) incremento attività (già attivi verso i gram negativi, potenziamo azione verso i gram positivi)

E la quarta generazione (gemifloxacina) ulteriore incremento attività (già attivi verso i gram negativi, potenziamo azione verso i gram positivi).

Resistenza:

• Mutazioni degli enzimi bersaglio
• Più moderatamente, una < [farmaco] intracellulare, per pompe di efflusso o per < permeabilità della cellula per riduzione delle porine

Rifamicine

Rifamicine: bloccano la trascrizione del DNA in RNA quindi il loro target è la RNA polimerasi -> i batteri non sono in grado di sintetizzare proteine fondamentali per la sopravvivenza dei batteri.

Antibiotici che interferiscono con la sintesi proteica

La sintesi proteica avviene sui ribosomi, quelli dei batteri sono diversi da quelli dei mammiferi (subunità 50S e 30S, a differen