Chemioterapia

Antibiotici polienici: nistatina, amfotericina B

Sono caratterizzati dalla presenza di un anello macrolidico chiuso da un lattone ciclico. L’anello contiene una regione fortemente lipofila con doppilegami coniugati ed una regione idrofila con ossidrili (da 6 a 14) liberi distribuiti in modo alterno, ed a volte, un aminozucchero (micosamina) connesso all’anello con un legame glicosidico.

Meccanismo d’azione

Si legano alle membrane plasmatiche fungine, determinando sia un danno meccanico di membrana, sia una alterazione della sua funzionalità. L’efficacia clinica è in gran parte dipendente dalla presenza di ergosterolo che sostituisce, nelle membrane fungine, il colesterolo.

Attività antimicotica

Più ampia l’attività dell’Amfotericina B rispetto ai congeneri. Numerosi miceti causa di infezioni viscerali ma non per quelli che causano dermatomicosi, escluse quelle da lieviti.

Farmacocinetica

Alla dose di 0.70 mg/Kg (EV in infusione lenta) al dì il picco ematico si raggiunge dopo 1 hr e si mantiene tale fino a 6-8 hr, per poi dimezzarsi dopo ca. 20 hr. La completa eliminazione avviene non prima di 15 gg e, per evitare problemi di accumulo, la somministrazione viene effettuata a giorni alterni.

Ca. il 20% del F viene eliminato per via biliare, mentre l’eliminazione renale, che si fa carico del restante, è lentissima.

Indicazioni terapeutiche

Infezioni profonde da funghi patogeni secondari (candidosi, aspergillosi, criptococcosi, zigomicosi) e delle micosi primitive. Per os nella decontaminazione da Candida delle mucose del tratto digerente. In aerosol nella profilassi delle aspergillosi.

Effetti collaterali: tossicità

Cefalea, febbre, disturbi gastroenterici, del sistema cardiocircolatorio ed emopoietico, mialgie, artralgie, flebiti. Tutti questi effetti vanno incontro ad una sorta di tolleranza o tendono a scomparire con l’interruzione della terapia.

L’effetto più grave è però costituito dalla tossicità renale, legato a vasocostrizione ischemica corticale cui segue la caduta della capacità filtrante glomerulare.

L’associazione con 5-fluorocitosina, riducendo la dose di Amf. B, ne riduce la tossicità. Gli antimicotici che inibiscono la sintesi di ergosterolo (derivati azolici) dovrebbero antagonizzare gli effetti dell’Amf. B. Interazioni dannose con digitalici e antiaritmici a causa dell’ipokaliemia indotta dall’Amf. B, curarici e miorilassanti per il rischio di blocco neuromuscolare, ciclosporina, citostatici, aminoglucosidi per sovrapposizione di nefrotossicità.

Derivati imidazolici

Sono molecole fortemente lipofile, con anello a due e successivamente a tre atomi di azoto, insolubili o poco solubili in acqua.

Meccanismo d’azione

Inibiscono la conversione di lanosterolo in ergosterolo (14-alfa-demetilazione) ed interferiscono quindi con la biochimica della membrana cellulare inducendo alterazioni morfo-funzionali: incapacità di separazione di cellule in gemmazione, formazione di rugosità e vescicole di membrana, scollamento della membrana dalla parete cellulare.

Attività antimicotica

Ampia ed efficace l’attività nei confronti dei funghi che causano dermatomicosi (Candida).

Indicazioni terapeutiche

• Terapia locale delle infezioni superficiali e nelle candidosi orali e vaginali, micosi sistemiche e nelle criptococcosi meningee.
• Fluconazolo: meningiti da Cryptococcus neoformans, candidosi di tutti i distretti, profilassi antifungina pazienti affetti da AIDS.

Effetti collaterali

• Diazoli: nausea, vomito, diarrea; sistema emopoietico (leucopenia, trombocitosi); tromboflebiti iperlipidemia ed allergie al veicolo. Terapie prolungate possono ridurre testosterone e cortisolo per inibizione della steroidogenesi: ginecomastia, oligospermia e dismenorrea. L’effetto più deleterio, in particolare con ketoconazolo, è l’epatotossicità.
• Il Fluconazolo invece, a parte una necessaria riduzione di dose nei pazienti renali, non produce effetti collaterali di rilievo. Controindicata, tuttavia, la somministrazione contemporanea di Ciclosporina A e di Warfarina, di cui potenzia sensibilmente l’effetto.

Derivati allilamminici

Ottenuti per idrolisi acida di spironaftalenoni e contengono l’allilamina come gruppo caratterizzante.

Meccanismo d’azione

Inibiscono la sintesi di ergosterolo inibendo l’enzima squalene 2,3-epossidasi.

Attività antimicotica

Ampia ed efficace l’attività nei confronti dei funghi che causano dermatomicosi mentre lieviti e muffe sono meno sensibili.

Farmacocinetica

Tolnaftato e Naftinina sono ad esclusivo uso topico. Terbinafina è disponibile per uso sistemico ed è somministrata oralmente: i picchi ematici si raggiungono rapidamente (1,5-3 hr). Il farmaco è metabolizzato a livello epatico (>95%) ed è poi escreto come prodotto di degradazione per via renale, lentamente. L’emivita è di 12 hr. Dà accumulo nella cute, unghie, tessuto adiposo; inoltre polmoni, reni, fegato.

Indicazioni terapeutiche

Per uso topico nella cura delle dermatofitosi escluse le infezioni da Candida spp. per il tolnaftato.

Effetti collaterali, tossicità

Turbe gastroenteriche, allergie, aumento transaminasi. Cefalee transitorie di nefrotossicità.

Terbinafina

Nuovo antifungino ad ampio spettro. Azione fungicida per inibizione dell’enzima squalene epossidasi, con conseguente aumento squalene e diminuzione ergosterolo. Sia l’aumento squalene, che la diminuzione dell’ergosterolo aumentano la permeabilità della cellula sino a lisi.

• Attività altamente selettiva su funghi trascurabile sui mammiferi.
• Effetti collaterali rari (disturbi gastro-enterici, cefalea, vertigini, nell’uso topico dermatiti irritative).
• Trattamento delle micosi superficiali tinea corporis, cruris, pedis, capitis, e onicomicosi per os 250 mg/die.

Flucitosina

Meccanismo d’azione

Viene convertito nelle cellule fungine in 5-Fluorouracile dalla citosina deaminasi, inibitore della timidilato sintetasi e conseguentemente della sintesi di DNA. Molti lieviti sviluppano rapida resistenza al farmaco, mentre altri sono assolutamente insensibili.

Attività antimicotica

Lo spettro è ristretto ed interessa Candida e Cryptococcus e muffe quali idematiacei, responsabili della cromoblastomicosi.

Farmacocinetica

FC è disponibile per uso sistemico ed somm