Appunti lezione Tecnologia e legislazione farmaceutica 2 e laboratorio di preparazioni fitoterapiche

20/10/2025

Cominciamo a vedere quali sono le forme farmaceutiche che ci consentono di

avere un rilascio prolungato in seguito a somministrazione per via

parenterale.

Cosa si intende per via parenterale? Si tratto o di impianti o iniezioni

sottocutanee , oppure delle iniezioni intramuscolari.

Le modifiche che noi apportiamo alla forma farmaceutica per ottenere il

modifica del

rilascio prolungato attraverso questi sistemi riguardano o la

farmaco modifica del veicolo stato fisico

o la del farmaco o lo

complessivo del preparato, quindi del medicinale prima o dopo la

somministrazione.

Cominciamo con le iniezioni intramuscolari.Possiamo iniettare per via

intramuscolare dei sistemi che si presentano come dei complessi , complessi

farmaco-polimeri.Quindi complessiamo il nostro farmaco con il polimero

analogamente a quello che avviene fisiologicamente tra per esempio le

proteine plasmatiche e un farmaco.Quindi un’associazione che ovviamente

sarà regolato da una costante di associazione che è il rapporto tra la

concentrfazione del complesso e la concentrazione del farmaco e del polimero

separatamente.La frazione del farmaco che verrà assorbita sarà direttamente

proporzionale alla concentrazione del polimero perché se la concentrazione

del farmaco è data dal rapporto tra il farmaco complessato e il farmaco da

solo , sostituendo otteniamo che questa frazione assorbita dipende

unicamente dalla costante di associazione del polimero e dal polimero stesso.

Quindi la natura del polimero che io scelgo , le caratteristiche del polimero ,

quanto ne utilizzo e come questo andrà a legarsi con il farmaco.Ovviamente la

capacità del polimero di legarsi dal farmaco condizionerà la capacità di

farmaco che verrà rilasciato e che verrà assorbito nel tessuto circostante.In

seguito all’iniezione nel tessuto muscolare di questo complesso noi creiamo un

deposito di farmaco che potrà essere rilasciato lentamente nel tessuto

circostante nel momento in cui si ha la dissociazione del complesso : noi

somministriamo il complesso e poi si dovranno separare farmaco e polimero.

Possiamo complessare tipicamente degli anticorpi o delle proteine e i polimeri

che tipicamente vengono più utilizzati per formare questi complessi sono il

polietilenglicole , il polivinilpirrolidone.Tra le proteine l’albumina è per

esempio molto utilizzata complessata con il polietilenglicole.Quindi polimeri

idrofili.

Sono sempre valide le regole di cui abbiamo parlato per la scelta dei polimeri ,

devono essere polimeri biocompatibili , inerti , che interagiscono con il

farmaco ma non ne alterano le proprietà.

Devono essere stabili anche durante il processo di sterilizzazione , perché

queste preparazioni dovendo essere iniettate devono essere sterilizzate prima

della commercializzazione e quindi i polimeri devono essere in grado di

resistere alle condizioni di sterilizzazione e garantire il mantenimento delle

proprietà del farmaco.

Un’alternativa ai complessi sono le sospensioni acquose , in questo caso noi

andiamo un po’ contro rispetto a quello che abbiamo sempre detto.Qui

abbiamo l’equazione di noyes-whitney.Ci siamo sempre focalizzati sul fatto di

voler aumentare la velocità di dissoluzione per aumentare la biodisponibilità

del farmaco.Quando invece somministriamo delle sospensioni per via

intramuscolare o sottocutanea lo facciamo per rallentare la biodisponibilità ,

quindi per sfruttare proprio il fatto che ci sia un rallentamento del rilascio e

quindi dell’assorbimento del farmaco.Noi vogliamo avere un rilascio lento ,

prolungato.

Quindi quali erano i parametri che condizionavano la velocità di dissoluzione

secondo la legge di noyes-whitney? Il coefficiente di diffusione del farmaco ,

l’area superficiale specifica , lo spessore dello strato diffusionale e la

solubilità.Quindi quando noi prepariamo delle sospensioni di un veicolo

acquoso del nostro farmaco e l’intento formulativo è quello di rallentare il

rilascio per avere un rilascio prolungato del farmaco agiamo al contrario di

quello che abbiamo visto comunemente.

Per esempio per quanto riguarda le dimensioni delle particelle, riducendo le

dimesioni delle particelle avevamo un aumento della velocità di

dissoluzione.In questo caso possiamo non avere delle particelle di dimensioni

troppo piccole.Dobbiamo però trovare il giusto compromesso perché abbiamo

detto che se ho delle particelle troppo grandi e le somministro per via

intramuscolare rischio di avere dolore nel sito di iniezione ma prima ancora

rischio di avere difficoltà nel prelevare con la siringa dal flacone.

Altro fattore su cui posso giocare è il coefficiente di diffusione, questo in

genere dipende dal principio attivo (peso molecolare del farmaco che non

possiamo alterare) e viscosità del mezzo.Possiamo rallentare la velocità di

dissoluzione quindi il conseguente rilascio e assorbimento.

Altro fattore la solubilità.Su questo possiamo agire anziché utilizzando

accorgimenti che aumentano la solubilità del farmaco o non li utilizzo o

utilizzo quelli che invece mi diminuiscono la velocità di dissoluzione del

farmaco.Per esempio di solito una delle strategie utilizzate per aumentare la

solubilità del farmaco è la salificazione,in questo caso posso salificare con sali

meno solubili.

Oppure i polimorfi, esitono polimorfi più o meno solubili o le forme cristalline

e le frome amorfe.Le forme cristalline di norma sono meno solubili delle forme

amorfe.

Per quanto rigurda il coefficiente di diffusione abbiamo detto diminuisco la

velocità di movimento del farmaco aumentando la viscosità.Attenzione perché

anche la viscosità così come la granulometria mi può determinare dolore nello

strato di iniezione e difficoltà a prelevare.

E poi aumento delle dimensioni delle particello,lo abbiamo detto,addirittura

rischio di occlusione dell’ago.Una strategia che viene utilizzata è quella di

fornire nella confezione due aghi che hanno grandezze diverse,uno più grosso

e uno più fine.Il più grosso ci serve a prelevare e l’ago più fine ci serve per

iniettare.

Cominciamo a vedere qualche esempio.Questa è la

benzilpenicillinabenzatinica , un antibiotico. Si tratta di una sospensione che

viene iniettata per via intramuscolare.A 20 gradi è scarsamente solubile in

acqua , quindi appunto abbiamo una sospensione.

È importante questa sospensione iniettata intramuscolarmente perché forma

un deposito nel muscolo e siamo in grado di aumentare la concentrazione

plasmatica fino a 12 ore , si mantiene costante per le successive 12 ore e la

concentrazione minima efficace scende al decimo giorno dalla

somministrazione.Quindi noi possiamo avere questo rilascio molto lungo con

tutti i benefici per il paziente che questo comporta.

La benzilpenicillinabenzatinica ha una monografia nella farmacopea , si

presenta come una polvere da ricostituire, è una sospensione sterile quindi la

polvere deve essere ricostituita in acqua sterile per preparazioni iniettabili.

Quale è il vantaggio di avere una polvere da ricostituire piuttosto che la

sospensione pronta?

Migliora la conservazione.Il problema delle sospensioni è la forte instabilità

termodinamica durante la conservazione.Io non faccio altro che avere il nostro

farmaco allo stato solido in modo che si conservi più a lungo e poi ricostituisco

estemporaneamente proprio prima della somministrazione ovviamente

agitando bene prima dell’uso per disperderla consapevole che non avrò una

soluzione limpida però agitando abbastanze energicamete si riesce a

ricostituire un sistema che sia uniforme , omogeneo e che mi permetta di

effettuare un corretto prelievo della dose da somministrare.

La benzilpenicillinabenzatinica qui viene riportato che è polvere più solvente ,

attualmente in commercio non è disponibile sotto questa forma ma sono

presenti delle siringhe preriempite.

Questo principio attivo viene utilizzato per la sifilide.La siringa preriempita

facilita la somministrazione per il paziente perché può farlo anche

autonomamente a casa , quindi non c’è bisogno del personale specializzato.

Agitare la siringa oltre 3 minuti per avere una dispersione omogenea del

preparato e poi iniettare lentamente.

Nella confezione sono presenti due aghi perché una volta che viene agitata e

quindi ricostituita in maniera uniforme la sospensione si ottiene un preparato

che è abbastanza viscoso , quasi una crema lattiginosa e biancastra e quindi

può essere anche difficoltso prelevarlo correttamente.

Altre opzioni,qui entriamo nel mondo delle insuline.Di insuline ce ne sono

tantissime perché devono rispondere alle esigenze dei diversi pazienti

diabetici.Quindi diverse condizioni , diverso grado di difficoltà di