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Lez 1 - Farmacologia - 22 Aprile 2020

Farmacologia generale

Farmaco → è una sostanza di origine naturale o chimica che una volta somministrata è capace di modificare una funzione del nostro organismo alterata da una malattia. Per ottenere l’azione desiderata, il farmaco deve avere caratteristiche tali che gli permettano di raggiungere nell’organo target concentrazioni attive terapeutiche che non siano tossiche. Le concentrazioni dipendono da vari fattori:

• Posologia: dose unica, dosi ripetute, dose d’attacco, dose di mantenimento ed anche il tempo di intervallo tra le dosi;
• Via di somministrazione;
• Caratteristiche farmacocinetiche del farmaco.

Farmacocinetica

→ È la branca della farmacologia che descrive tutti i fattori che determinano la concentrazione plasmatica di un farmaco e soprattutto le sue variazioni nel tempo. L’unico mezzo per studiare quanto farmaco è presente nel nostro organismo è la valutazione della concentrazione plasmatica (intervento mini invasivo).

Le fasi della farmacocinetica

• Assorbimento;
• Distribuzione;
• Metabolismo;
• Eliminazione.

Queste fasi vengono descritte nello schema sottostante:

• Dose;
• Via di somministrazione;
• Assorbimento;
• Passaggio del farmaco dal sito dove viene assorbito alla circolazione sistemica (plasma);
• Nel sangue ci sono delle proteine plasmatiche (albumine, globuline…) e alcuni farmaci possono legarsi a queste proteine ed essere momentaneamente non disponibili (in quanto le proteine plasmatiche non passano l’endotelio). Questo legame non è per sempre, il farmaco legato alle proteine poi si stacca e torna ad essere libero;
• Solo il farmaco libero può raggiungere la sede d’azione (sito dove deve fare il suo effetto);
• Il farmaco libero quando si stacca dai recettori e quindi ha fatto il suo effetto ritorna nel plasma dove viene poi metabolizzato ed i metaboliti eliminati.

Iter del farmaco all'interno del nostro organismo

Assorbimento, distribuzione, metabolismo ed eliminazione.

1° Fase → Assorbimento

L’assorbimento descrive la quantità di farmaco che lascia il sito di somministrazione per raggiungere la circolazione sistemica e di conseguenza poi il sito d’azione. Inoltre l’assorbimento descrive la velocità con cui questo processo si verifica. Legato al concetto di assorbimento c’è un parametro: la biodisponibilità.

La biodisponibilità è la percentuale di farmaco che raggiunge il circolo sistemico e di conseguenza il sito d’azione. La biodisponibilità sarà del 100% con una somministrazione endovenosa in quanto il farmaco viene iniettato direttamente nel sangue e quindi la tappa di assorbimento è completamente saltata.

L’assorbimento dipende da alcune caratteristiche del farmaco:

• Caratteristiche fisico-chimiche: solubilità (=acqua o in lipidi), grado di ionizzazione (=acidi o basi deboli quindi a seconda del pH dell’ambiente in cui si trovano possono essere ionizzati o non ionizzati)... Un farmaco liposolubile è più assorbibile mentre un farmaco idrosolubile è meno assorbibile. Questo perché la membrana delle cellule è formata da un doppio strato lipidico intramezzato da uno strato proteico quindi se il farmaco si scioglie nei grassi l'assorbimento sarà migliore. La maggior parte dei farmaci, come detto precedentemente, sono acidi o basi deboli quindi a seconda dell'ambiente in cui si trovano possono essere in forma dissociata (=è meno liposolubile e quindi meno assorbibile) o indissociata (=è più liposolubile quindi più assorbibile). Quindi, un farmaco acido non è dissociato in ambiente acido e quindi è più liposolubile e più assorbibile, viceversa un farmaco basico non si dissocia in ambiente basico e quindi è più liposolubile e più assorbibile.

Esempi:

• Farmaco liposolubile → più assorbibile
• Farmaco idrosolubile → meno assorbibile
• Forma indissociata → più liposolubile → più assorbibile
• Forma dissociata → meno liposolubile → meno assorbibile
• Farmaco acido → no dissociato in ambiente acido → più liposolubile → più assorbibile
• Farmaco basico → no dissociato in ambiente basico → più liposolubile → più assorbibile

Comunque, un acido in ambiente basico non è totalmente dissociato, è in parte dissociato. Prendendo per esempio l’aspirina → acido acetilsalicilico:

• Nello stomaco c’è 1 molecola di forma dissociata e 100 molecole di forma indissociata quindi passano nel plasma più facilmente;
• Nell’intestino non c’è tutta l’aspirina in forma dissociata ma c’è anche una quota non dissociata che passerà dall’intestino al plasma.

Passaggio attraverso le membrane: i meccanismi per cui una sostanza attraversa le membrane biologiche sono:

• Diffusione passiva: riguarda soprattutto i farmaci liposolubili in quanto esso si scioglie nei lipidi della membrana e passa. La diffusione passiva è un meccanismo che non richiede consumo di energia e quindi il passaggio può avvenire soltanto secondo gradiente di concentrazione (dalla fase più concentrata a quella meno concentrata);
• Diffusione facilitata: riguarda farmaci idrofili e di grandi dimensioni. Nella diffusione facilitata le molecole di farmaco si legano a particolari molecole lipofile (=carriers) che trasportano il farmaco dalla superficie della membrana all’interno della cellula dove il farmaco si stacca, il carrier torna libero e disponibile al trasporto di altre molecole. Il trasporto è quindi limitato dalla disponibilità di carriers liberi. Anche la diffusione facilitata non richiede consumo di energia quindi il passaggio avviene secondo gradiente di concentrazione;
• Filtrazione: riguarda molecole di piccole dimensioni idrosolubili. La filtrazione è un processo fisico che permette il passaggio di molecole idrosolubili di piccole dimensioni attraverso i pori della membrana della cellula;
• Trasporto attivo: riguarda farmaci idrosolubili e di grandi dimensioni. Anche nel trasporto attivo entrano in gioco i carriers ma in questo caso si ha il consumo di energia quindi il trasporto può avvenire bidirezionale ed anche contro gradiente di concentrazione.

Per quanto riguarda i meccanismi di trasporto ci sono dei trasportatori e anche dei trasportatori che portano al di fuori della cellula delle sostanze come la Glicoproteina-P. Le funzioni della Glicoproteina-P sono:

• A livello dell’intestino riduce l’assorbimento dei farmaci che si legano a lei. Questo accade perché la Glicoproteina-P porta fuori dalle cellule il farmaco che va nel lume intestinale dove viene eliminato tramite le feci;
• Riduce la distribuzione nell’organismo del farmaco perché può ad esempio a livello del sistema nervoso centrale nel cervello può rimandare nel sangue il farmaco proveniente dai neuroni;
• Facilita l'eliminazione perché a livello delle cellule del tubulo prossimale renale facilita il passaggio del farmaco nel lume e quindi nella preurina.

Condizioni anatomo-funzionali: flusso sanguigno a livello del sito di assorbimento, quanto è estesa la superficie su cui il farmaco può essere assorbito (ad esempio la superficie intestinale è più grande della superficie dello stomaco) e presenza di processi infiammatori (=potrebbe facilitare l’assorbimento).

Vie di somministrazione del farmaco

Una prima classificazione delle vie di somministrazione del farmaco è tra:

• Vie naturali: sono aperture già presenti nel nostro organismo.

Via orale/per os: è la via più comune e la più pratica in quanto non richiede assistenza. Per via orale si possono somministrare: compresse, capsule, pastiglie, soluzioni, sospensioni, sciroppi.

• 20 gocce (=gott.) di una soluzione acquosa corrispondono a 1 ml;
• 30 gocce (=gott) di una soluzione alcolica corrispondono a 1 ml (questo può variare);
• 1 cucchiaio corrisponde a 15 ml di acqua;
• 1 cucchiaino corrisponde a 5 ml.

In questa via non si possono somministrare alcune sostanze: emetiche, irritanti, acido-labili (farmaci che in ambienti acidi vengono alterate come ad esempio la penicillina G non poteva essere somministrata per via orale perché in ambiente acido la molecola veniva alterata perdendo l’attività antibatterica), enzimi proteolitici (sono enzimi che vengono digeriti come ad esempio l’insulina). I farmaci acidi iniziano il loro assorbimento a livello dello stomaco e poi continuano nell’intestino mentre i farmaci basici vengono completamente assorbiti a livello intestinale. La via orale, inoltre, non può essere utilizzata con scarsa compliance (ad esempio un bambino che ha difficoltà a deglutire non può utilizzare la via orale).

Utilizzando la via orale non ho la sicurezza del dosaggio in quanto biodisponibilità è al 100% soltanto per via endovenosa. Inoltre, l'assorbimento può variare da paziente a paziente ma anche nello stesso paziente assumendo a stomaco pieno/vuoto un farmaco. Nel neonato l'assorbimento può essere più lento a causa di un rallentamento nello svuotamento gastrico. Esiste poi l’effetto primo passaggio cioè tutto il sangue che esce dal tratto gastrointestinale prima di raggiungere il cuore destro e quindi la circolazione sistemica passa attraverso il fegato, quindi il farmaco assorbito dal tratto gastrointestinale entra nella vene mesenterica superiore ed il fegato è il principale organo di metabolizzazione. Se il farmaco subisce un’estesa metabolizzazione dopo questo primo passaggio attraverso il fegato la quota che raggiunge il cuore destro è minima e quindi la dose non può essere efficace. Un tipico esempio di farmaco che subisce questo esteso metabolismo da primo passaggio è la nitroglicerina (viene metabolizzata per il 97-98% dopo il primo passaggio quindi la quota che raggiunge il cuore destro è minima e non ha nessun effetto).

Via sublinguale: l’assorbimento è rapido ma le dosi che possono essere somministrate per questa via devono essere piccole e nell’ordine di 1-10 mg. La via sublinguale consiste nel mettere la pastiglia sotto la lingua e non deglutire perché tutta la quota che viene deglutita è come se fosse stata somministrata per via orale passando nello stomaco e nell’intestino. L’assorbimento attraverso le vene sublinguali passa alla vena cava superiore ed al cuore destro quindi non c’è primo passaggio epatico. Per via sublinguale non si possono somministrare sostanze irritanti per evitare di danneggiare lingua e palato. La nitroglicerina, ad esempio, non può essere somministrata per via orale ma può essere somministrata per via sublinguale.

Via rettale: è una delle vie pediatriche per eccellenza e inoltre viene utilizzata soprattutto in caso di vomito. L’assorbimento è molto scarso (ad esempio per quanto riguarda il paracetamolo la dose per via rettale è il doppio di quella per via orale).

Via inalatoria/apparato respiratorio: è utilizzata per i farmaci che vengono inalati sotto forma di gas, vapori, liquidi, volatili oppure polveri. L’assorbimento per via respiratoria, se voglio avere un effetto sistemico (ad esempio con i gas anestetici), è rapido e la superficie di estensione di contatto è molto estesa, 130 m². In altri casi si vuole avere un effetto locale (ad esempio per l’asma con un effetto a livello dei bronchi) in questo caso “giocherò” sulle dimensioni delle particelle inalate, particelle dell’ordine di circa 5 micron si fermano a livello bronchiale mentre le particelle molto piccole arrivano al livello degli alveoli e la barriera tra gli alveoli e il sangue lascia passare in modo rapido il farmaco alla circolazione sistemica. Può entrare in gioco anche la ventilazione polmonare, l’assorbimento è minore in caso di patologie polmonari (ad esempio l'enfisema).

Percutanea: questa via di somministrazione avviene attraverso la cute e solitamente si utilizza quando si vuole avere un effetto locale e in questo caso se invece che l’effetto locale desiderato si ha un assorbimento si potrebbe avere una tossicità (ad esempio se applico una pomata in una zona con uno stato infiammatorio il quale facilita l’assorbimento). In realtà questa via può essere utilizzata anche per avere un effetto sistemico, per ottenere ciò si potrebbero utilizzare cerotti a rilascio controllato (ad esempio cerotti contro il vomito, in questo caso quindi il farmaco deve raggiungere il sistema nervoso centrale impedendo di vomitare).

Via transmucosa: anche in questo caso solitamente si vuole ottenere un effetto locale (ad esempio delle gocce nell’occhio per una congiuntivite oppure uno spray per il raffreddore).

• Vie artificiali: richiedono l’utilizzo di un ago. Attraverso le vie artificiali l’assorbimento è più prevedibile, più rapido (ad eccezione della via respiratoria), ho la certezza del dosaggio, non è necessaria la compliance da parte del paziente però sono meno pratiche rispetto alle vie naturali in quanto è sempre necessaria la presenza di un operatore.

Via sottocutanea: posso somministrare soluzioni acquose, oleose, sospensione o compresse ormonali. La vascolarizzazione è inferiore ed infatti il tempo di assorbimento è superiore, 30-45 minuti, l’assorbimento può essere ridotto se si associa un farmaco vasocostrittore. Non si possono somministrare sostanze irritanti perché le terminazioni nervose sensitive a livello cutaneo sono miliardi. Attraverso questa via di somministrazione è possibile iniettare anche ad infusione continua. L’assorbimento in questo caso è marcatamente aumentato nel neonato e nel lattante rispetto al bambino più grande o all’adulto.

Via intramuscolare: attraverso questa via posso somministrare qualsiasi tipo di soluzione: acquosa, oleosa, sospensioni o anche preparati deposito (=inietto un preparato ed il farmaco viene rilasciato lentamente). Attraverso questa via posso somministrare sostanze debolmente irritanti perché le terminazioni nervose sensitive a livello del muscolo non sono numerose come quelle a livello della cute. A livello muscolare abbiamo una buona vascolarizzazione e l’assorbimento nella maggior parte dei casi è completo entro 15-30 minuti questo dipende anche dal tipo di soluzione che inietto (una sospensione ad esempio il tempo di assorbimento sarà circa 30 minuti). Nel bambino l’assorbimento di alcuni farmaci può essere incostante (ad esempio la digossina che serve per patologie a livello cardiaco o la fenitoina che è un antiepilettico). Il volume di iniezione massimo è 5 ml.

Via endovenosa: il farmaco viene iniettato direttamente nel sangue e quindi non c’è nessun processo di assorbimento. Per via endovenosa inoltre ho un’azione molto rapida e posso stoppare la somministrazione una volta che ho ottenuto l’effetto desiderato. Per via endovenosa posso somministrare solo soluzioni acquose, non soluzioni oleose o sospensioni in quanto possono provocare embolia polmonare. In questo caso posso somministrare sostanze irritanti in quanto a livello del sangue non ci sono terminazioni nervose sensitive. Inoltre attraverso questa via posso somministrare sostanze, entro un certo range (4.5-11), a pH diverso da quello fisiologico. Posso somministrare sostanze isotoniche (sono le uniche che posso somministrare anche per grossi volumi) o al massimo ipertoniche ma non ipotoniche soprattutto in grandi quantità (ad esempio acqua distillata) perché provoco una lisi dei globuli rossi.

Esistono due modalità di somministrazione endovenosa:

• In bolo: in teoria bisognerebbe fare l’endovenosa mai in meno di 1 minuto perché la circolazione sistemica fa “tutto il giro” in 1 minuto quindi il farmaco si andrebbe a distribuire in tutto il sangue;
• Per fleboclisi: 1 ml sono 20 gott. Se ho una pompa ad infusione la regolo alla velocità che voglio ma se non ce l’ho devo contare le gocce ed il volume massimo al minuto è intorno alle 60-80 gott quindi normalmente, soprattutto per grossi volumi, 4 ml al minuto. Grazie a dispositivi ad infusione controllata mi permettono di somministrare a velocità molto basse anche piccolissime quantità (ad esempio 3-4 ml all’ora).

Intradermica: è via di somministrazione artificiale specialistica;

Subaracnoidea: è una via di somministrazione artificiale specialistica;

Intrarticolare: è una via di somministrazione artificiale specialistica.

2° Fase → Distribuzione

La distribuzione è il processo mediante il quale il farmaco lascia il sangue e si distribuisce nel nostro organismo e quindi entra prima nel liquido extracellulare e poi all’interno delle cellule e quindi nel liquido intracellulare. Il contenuto di acqua nell’organismo nell’adulto prendendo come esempio un uomo di 70 Kg il 60% del peso corporeo è costituito da acqua. L’acqua corporea varia con l’età:

• Nel neonato prematuro circa 80%;
• Nel neonato a termine circa 70%;
• Nel bambino un po’ inferiore al 60%;
• Nell’adolescente raggiunge circa il 60%.

L’acqua corporea totale si distribuisce in:

• Acqua plasmatica: 4% (nel neonato 5%);
• Acqua extracellulare: 20% (nel neonato 30%);
• Acqua intracellulare 40% (nel neonato circa 35%).

La volemia è il volume del sangue che varia con l’età:

• Pretermine: 100 ml/kg;
• Neonato: 90 ml/kg;
• Lattante: 80 ml/kg;
• Bambino: 75 ml/kg;
• Adulto: 70 ml/kg.

In questa tabella vengono rappresentate le percentuali di acqua totale, di acqua extracellulare e di acqua intracellulare. Mentre l’acqua extracellulare è maggiore nei bambini molto piccoli.