Appunti del corso di Farmacologia

Lezione 1: viaggio del farmaco

Una volta ottenuta una buona forma farmaceutica (capsula ecc), è possibile somministrare il farmaco. Questo inizia il viaggio nell’organismo per raggiungere il suo sito d’azione che potrebbe non essere nel punto in cui è stato somministrato.

Per questo motivo è importante studiare la fase di farmacocinetica (percorso del farmaco all’interno dell’organismo) per garantirci che a livello della biofase (cioè il distretto dell’organismo dove è localizzato il tessuto bersaglio) raggiunga una concentrazione apprezzabile del farmaco. Oltre che nella biofase, il farmaco ovviamente si distribuisce in tutta una serie di altri distretti (tessuti), in particolare quelli che vengono raggiunti per primi sono quelli più irrorati (cuore, rene, polmone, cervello). Per cui, il farmaco “utile” ai fini dell’azione terapeutica rappresenta solamente una frazione della dose somministrata.

La concentrazione raggiunta dal farmaco al sito d’azione dipende, oltre che dalla dose, anche dall’entità e dalla velocità con cui si svolgono una serie di processi (LADMET) che avvengono successivamente alla sua somministrazione e che costituiscono i vari momenti dell’azione di un farmaco. L = liberazione dalla forma farmaceutica; T = tossicità.

Tali processi si suddividono in 3 fasi di azione di un farmaco:

• Fase farmaceutica: è lo studio di ciò che succede al momento della somministrazione quando il farmaco è ancora contenuto nella sua forma farmaceutica.
• Fase farmacocinetica: è lo studio dell’ADME, quindi del viaggio del farmaco all’interno dell’organismo.
• Fase farmacodinamica: è lo studio del meccanismo d’azione molecolare del farmaco con il suo recettore.

Fase farmaceutica

Tale fase comporta la liberazione del farmaco dalla forma farmaceutica in cui esso è contenuto. Ha un’importanza elevata nell’era moderna, soprattutto nella guerra per occupare fette di mercato attraverso l’ottenimento di forme farmaceutiche innovative per velocizzare i tempi di assorbimento.

Le forme farmaceutiche liquide sono più veloci di quelle solide, la bustina di farmaco infatti la sciogliamo noi nell’acqua in modo tale da creare già una soluzione rispetto invece alla compressa. La compressa infatti deve subire due fenomeni nel tratto gastro-intestinale: disgregazione in granuli più piccoli e dissoluzione in modo da liberare in soluzione il principio attivo che può diffondere al sito di assorbimento.

N.B. Una specie non solubile nel tratto gastro-intestinale non si assorbe, quindi non avrà biodisponibilità.

Fase farmacocinetica

Tale fase comprende l’ADME:

• Il processo di assorbimento ed il passaggio in circolo.
• La distribuzione ai vari distretti nell’organismo, biofase inclusa.
• Il metabolismo.
• L’escrezione.

Parametri che influenzano l’assorbimento del farmaco

• Proprietà chimico-fisiche del farmaco: la polarità (in un farmaco polare riusciamo a distinguere una carica positiva ed una negativa ma nella sua totalità è una molecola neutra) e la lipofilia (più è polare e più facilmente si scioglie nell’acqua: molecola idrofila). Un farmaco riesce ad attraversare una barriera lipofila se è lipofilo (quindi non carico).
• Formulazione: riguarda la forma farmaceutica (disgregazione e dissoluzione).
• Via di somministrazione (quella endovenosa non subisce assorbimento).
• Peso molecolare del farmaco: a parità di lipofilia una molecola piccola viene assorbita molto più velocemente di una molecola grande e molecole estremamente grandi, anche se lipofile, non vengono assorbite. D’altro canto, una estrema lipofilia non funzionerebbe perché una volta arrivato nel sangue creerebbe degli emboli perché non verrebbe solubilizzato nel sangue.

N.B. Quindi il farmaco deve essere sufficientemente lipofilo per attraversare le membrane cellulari degli epiteli ma sufficientemente idrofilo per essere solubilizzato nel sangue. Il parametro che viene utilizzato è il coefficiente di ripartizione olio-acqua.

Barriere per l’assorbimento

Il farmaco somministrato per via orale incontrerà la prima barriera che è costituita dalla mucosa gastrica delle cellule epiteliali. La reale barriera in realtà risulta essere la membrana plasmatica delle cellule epiteliali. La membrana plasmatica è un doppio strato fosfolipidico in cui c’è la porzione dei fosfolipidi da dover attraversare, la molecola lipofila la attraversa più facilmente.

N.B. Un farmaco più è lipofilo e più viene assorbito.

Meccanismi di trasporto attraverso le membrane

A seconda della dimensione di un farmaco, ci sarà un diverso meccanismo di trasporto:

• Diffusione passiva: riguarda molecole molto piccole.
• Trasporto attivo: a causa della loro struttura grossa, alcuni farmaci non riescono ad attraversare la membrana per cui sfruttano un trasporto attivo preesistente nella cellula. È il caso degli antibiotici che non passerebbero le membrane dei batteri se non tramite trasporto.
• Filtrazione.
• Endocitosi.

Assorbimento: vie di somministrazioni

In generale le vie di somministrazione possono essere classificate come:

• Enterali → via orale, sublinguale, rettale. Riguardano l’apparato digerente, sono vie di somministrazione semplici e sicure che il paziente può utilizzare senza bisogno dell’assistenza di personale specialistico. Tuttavia, l’assorbimento che si ottiene è molto variabile in funzione di molteplici fattori, sia endogeni che esogeni, e non tutti i farmaci possono poi essere assorbiti. Perciò la possibilità di usare queste vie rappresenta una limitazione.
• Parenterali → prevedono l’utilizzo di un ago: via sottocutanea, intramuscolare, endovenosa, intratecale.

Le varie vie possono essere usate per ottenere un effetto topico (il sito bersaglio è direttamente coincidente con il sito di somministrazione, esempio: crema) o sistemico (farmaco che viene assorbito).

Via orale (via enterale)

È la via di somministrazione più semplice ed economica e copre oltre il 90% della via dei farmaci perché il primo target che l’azienda farmaceutica si pone, è che il farmaco sia gradito al paziente che lo deve ricevere, per cui è una via “veloce”.

È una via che ha un grosso limite infatti non tutto ciò che si somministra arriva all’interno del torrente circolatorio. Normalmente la quantità che va incontro all’assorbimento è compresa tra il 5-90% della quota somministrata (la quota di assorbimento del 100% è invece garantita dalla somministrazione endovenosa).

Assorbimento GI

La via orale è la via principale di assorbimento dei medicinali perché si ha una superficie di assorbimento dell’intestino molto ampia, pari a 250-300 m², con un epitelio monostratificato. Questo è il motivo per cui i farmaci vengono assorbiti nell’intestino e non a livello dello stomaco.

Lo stomaco invece presenta una superficie di solo 1 m² ed un epitelio pluristratificato perché l’HCl tende a danneggiare la superficie delle cellule, quindi il nostro corpo per proteggersi ha fatto sì che lo stomaco sia dotato di uno spessore elevato. Questo epitelio pluristratificato comporta così un ostacolo per il farmaco che non verrà assorbito.

Oltre ciò bisogna considerare anche l’effetto del pH. I farmaci hanno dei gruppi funzionali, ad esempio un farmaco acido ha la funzione carbossilica R–COOH: per cui nello stomaco (pH acido) ritroveremo il gruppo come COOH (forma indissociata) e verrà assorbito perché sarà lipofilo, invece nell’intestino (pH basico) diventa COO^- (forma ionizzata) e a causa della presenza di tale carica ha minore possibilità di assorbimento. Per cui i farmaci acidi (farmaci antinfiammatori non steroidei, es. ibuprofene, aspirina) sono gli unici che iniziano ad essere assorbiti nello stomaco, così il tempo di insorgenza è più basso.

Se invece parliamo di farmaci basici (ad es. con gruppo funzionale R–NH²) nello stomaco non vengono assorbiti perché diventano carichi positivamente R-NH³⁺ (forma cationica), invece nell’intestino resta la forma indissociata NH² che verrà assorbita. Siccome nel tratto gastro-intestinale, il pH tende alla neutralizzazione (parte dallo stomaco con pH 1 a causa dell’HCl ed arriva nell’intestino dove troveremo un pH 3-5-7), questo fa sì che i farmaci basici iniziano ad essere assorbiti nel primo tratto dell’intestino (duodeno).

N.B. Farmaco acido debole → si assorbe nello stomaco.

Farmaco base debole → si assorbe nell’intestino.

Ma in realtà nonostante questa differenza tra i pH, la maggior parte dei farmaci è assorbita a livello intestinale perché la superficie è molto grande rispetto a quella gastrica. Quindi il parametro della superficie ampia sovrasta l’effetto del pH.

Vantaggi

• Basso rischio di reazioni anafilattiche e di effetti tossici.
• Economica (non ha bisogno di materiale sterile).
• Assorbimento lento, con la possibilità di curare o controllare le manifestazioni tossiche rimuovendo il farmaco non ancora assorbito (es. lavanda gastrica).

Svantaggi

• Latenza lunga (gli effetti compaiono dopo almeno 45-60 minuti) e quindi non adatta a situazioni di emergenza.
• Pesante ostacolo all’assorbimento di farmaci non liposolubili.
• Assorbimento è condizionato da molti fattori, per cui è difficile mantenere costante la concentrazione plasmatica.

Fattori che influenzano l’assorbimento

L’assorbimento è molto variabile: se a persone diverse si somministra lo stesso farmaco e si misura allo stesso tempo la concentrazione nel plasma del farmaco, la quantità sarà diversa a causa di una serie di fattori. In primis esiste la variabilità biologica tra le persone. I fattori importanti inerenti il processo di assorbimento sono:

• 1) La dissoluzione del principio attivo (grado di solubilità) → è il primo evento che influenza in modo importante l’assorbimento. A tal proposito la forma farmaceutica assume grande importanza (le preparazioni solide sono assorbite più lentamente delle liquide).
• 2) Velocità di svuotamento gastrico → Esiste una certa variabilità tra le persone e all’interno dello stesso individuo un tempo differente a seconda se si sta a digiuno o meno. A stomaco pieno, esso trattiene al suo interno gli alimenti per cui fa sì che l’HCl esplichi la sua azione digestiva sulle sostanze introdotte, dopodiché si aprirà la valvola tra stomaco e intestino e si avrà l’assorbimento intestinale. Quindi il transito avviene in 2-3 ore, (da qui la classica posologia “due ore dopo i pasti”). A digiuno invece, lo stomaco si svuota ogni mezz’ora per cui l’assorbimento intestinale è più rapido (da qui la posologia “mezz’ora prima dei pasti”). Nel lume intestinale possono, inoltre, avvenire combinazioni chimiche di vario tipo tra alcuni farmaci con il cibo (per questo motivo si cerca di somministrare il farmaco a digiuno): formazione di complessi insolubili con costituenti alimentari → ciò avviene per esempio con le tetracicline (antibiotico) che presentano 4 cicli con alternanza OH, CO per cui sono presenti sempre degli atomi di ossigeno con doppietti elettronici non condivisi che potrebbero legarsi con i metalli (Ca²⁺, Mg²⁺, Fe³⁺). Questo porterà alla formazione di una nuova specie chimica che non ha la giusta lipofilia per poter andare incontro all’assorbimento. Questo può avvenire ad esempio con il latte.
• 3) Metabolismo pre-sistemico epatico (effetto di primo passaggio) → Il metabolismo presistemico è un processo legato alla circolazione entero-epatica per il quale il farmaco, attraverso la vena porta, arriva a livello del fegato* e viene biotrasformato in qualcosa di diverso. Il metabolismo per cui crea una diminuzione della quantità di farmaco disponibile.

*[Il farmaco raggiunge il plasma attraverso lo stomaco (o l’intestino) e deve essere portato a livello del cuore dove entra nella circolazione generale in modo da avere la sua distribuzione nei diversi organi. Prima di arrivare al cuore però, tutto ciò che deriva dall’assorbimento intestinale attraverso la vena porta arriva al fegato, dove hanno sede i principali punti di metabolizzazione delle nostre sostanze]. Quindi per esempio se si aveva somministrato 100 molecole, se ne sono assorbite 70 e di queste nel primo passaggio al livello del fegato, 15 vengono convertite in altro: il risultato ottenuto è che si hanno effettivamente solo 55 molecole che daranno effetto biologico.

Tale metabolismo non si verifica per quei farmaci che sono assorbiti direttamente nella bocca (via sublinguale) perché in questo modo il farmaco passa direttamente nella vena cava superiore che alimenta direttamente l’atrio sinistro e da qui va alla circolazione generale.

Per cui oltre ad esserci una diminuzione della quantità di farmaco disponibile, si deve prendere in considerazione la diminuzione della quota di farmaco anche a causa della flora batterica, infatti un altro aspetto del metabolismo presistemico è il metabolismo da parte dei batteri intestinali.

Nell’intestino umano sono presenti 400-500 specie batteriche, sia anaerobiche (bifidobatteri), localizzate nel colon, sia aerobiche (lattobacilli) concentrate nel tenue. La flora batterica in simbiosi con l’organismo svolge tre principali funzioni:

• Funzione trofica: garantisce l’integrità della mucosa intestinale.
• Funzione protettiva: potenzia l’effetto barriera della mucosa intestinale.
• Funzione metabolica: produce alcune vitamine (B12 e K), alcuni amminoacidi (Arg, Gln, Cys), interviene nel metabolismo degli acidi biliari, della bilirubina e di diversi farmaci.

Conclusioni via orale

• La biodisponibilità orale è la quota di farmaco che raggiunge immodificata la circolazione sistemica e quindi è la quota che viene assorbita meno l’effetto di primo passaggio.
• Richiede in genere dosi maggiori di altre vie (a causa di tutti questi effetti che portano una diminuzione della biodisponibilità).
• Presenta una relazione molto incerta fra dose somministrata e biodisponibilità.
• Richiede la somministrazione di farmaci con una buona maneggevolezza in modo che le variazioni di concentrazione siano innocue.
• A causa del metabolismo di primo passaggio, è sconsigliata in presenza di un’insufficienza epatica, in quanto la minore metabolizzazione fa innalzare le dosi.
• Tale somministrazione orale è obbligata quando si necessita di un’azione nel tratto gastro-intestinale.

Circolo entero epatico

È un fenomeno relativo all’assorbimento che subiscono solo i farmaci molto lipofili e molto grandi (es. digitale). Tali farmaci dopo essere stati assorbiti vanno incontro alle reazioni di metabolizzazione del fegato ma, nonostante ciò, restano molto lipofili e si concentrano nella bile.

La bile (che serve per emulsionare i grassi per renderli più piccoli) si deposita nella colecisti e viene poi rilasciata nell’intestino attraverso il coledoco, quando mangiamo un pasto grasso.

Circolo chiuso del farmaco: intestino → fegato → bile → colecisti → coledoco → intestino.

Una volta arrivato nell’intestino il farmaco può essere eliminato con le feci se sufficientemente idrofilo, altrimenti viene assorbito di nuovo (2° circolo). I circoli continueranno fin quando il farmaco diventerà sufficientemente idrofilo per non essere più assorbito ed essere eliminato con le feci.

Con il circolo entero-epatico, quindi, aumenta il tempo di permanenza del farmaco nell’organismo che alla singola somministrazione non darà problema ma nel caso di somministrazioni ripetute, ci sarà effetto tossico perché si è verificato il fenomeno dell’accumulo nell’organismo perché la quota parte escreta è inferiore alla quota parte assunta.

Via sublinguale (via enterale)

Si tratta di una somministrazione del farmaco che avviene al di sotto della lingua, in una compressa che deve essere solubile nella soluzione salivare ed in questo modo il farmaco passa direttamente nella vena cava. È utile per i farmaci che vengono inattivati principalmente a livello gastrico, oppure che subiscono un’inattivazione di primo passaggio.

Tale via è adatta a farmaci come la nitroglicerina (antianginoso: elimina l’angina pectoris cioè una patologia dovuta a insufficiente quantità di ossigeno a livello delle coronarie) che deve subito poter raggiungere il cuore e che subisce un massiccio effetto di primo passaggio dopo somministrazione orale, anche per questo motivo è preferita la via sublinguale. Oggi la nitroglicerina si somministra principalmente per via transdermica cioè con un cerotto a rilascio controllato.

Oltre che per la nitroglicerina, la via sublinguale può essere impiegata anche per la buprenorfina (usata per il trattamento al dolore oncologico) ad oggi però si preferisce usare la via transdermica anche in questo caso.

Vantaggi

• Facile da usare e con azione rapida, può essere impiegata anche nel caso di pazienti con vomito e disfagia. Assenza di fenomeni di inattivazione.

Svantaggi

• Possibile formazioni di ulcerazioni in caso di terapie a lungo termine, per cui non si possono somministrare farmaci altamente irritanti.

Via rettale (via enterale)

È la via di somministrazione adatta quando il paziente