Appunti di Farmacologia completi

Farmacologia

Farmaco: si definisce farmaco qualunque sostanza di origine naturale, chimica, biologica, che, introdotta nell’organismo, è capace di modificarne una funzione o, raramente, la struttura, ripristinando la situazione alterata di una malattia (medicamento).

Un farmaco per provocare la sua azione deve avere caratteristiche adatte che gli permettono di raggiungere la sua sede d’azione in concentrazione adatta a provocare l’effetto.

Queste concentrazioni dipendono da diversi fattori, quali ad esempio: via di somministrazione, posologia, farmacocinetica.

Farmacocinetica

Farmacocinetica: descrive tutti i fattori che determinano la concentrazione plasmatica di un farmaco e le sue variazioni nel tempo.

Fasi della farmacocinetica:

• Assunzione/assorbimento.
• Distribuzione.
• Metabolismo.
• Eliminazione.

Assorbimento

Assorbimento: descrive l’entità, la percentuale, con cui un farmaco lascia il sito di somministrazione per raggiungere la circolazione sistemica e il sito d’azione e la velocità con cui si verifica tale processo.

La biodisponibilità è la frazione di farmaco che raggiunge il sito d’azione: essa è funzione della sede anatomica (es. è completa per via endovenosa).

L’assorbimento dipende dalle caratteristiche:

• Fisico-chimiche del farmaco: solubilità, velocità di dissoluzione, grado di ionizzazione (acidi o basi deboli), legame alle proteine.

Farmaco liposolubile = più assorbibile.

Farmaco idrosolubile = meno assorbibile (le membrane sono fatte di fosfolipidi).

Forma indissociata = più liposolubile = più solubile.

Forma dissociata = meno liposolubile = meno solubile.

Farmaco acido = non dissociato in ambiente acido (assorbimento stomaco) = più liposolubile = più assorbibile.

Farmaco basico = non dissociato in ambiente basico (assorbimento intestino) = più liposolubile = più assorbibile.

• Passaggio attraverso membrane: diffusione passiva, diffusione facilitata, filtrazione, trasporto attivo.

Passaggio attraverso membrane

• Diffusione passiva: farmaci liposolubili, non impegno di energia. Le molecole liposolubili superano le membrane semplicemente sciogliendosi nelle membrane stesse e passando così dall’esterno all’interno delle cellule dove tenderebbero a fermarsi se non fossero spinti dal gradiente di concentrazione, cioè dal fatto che, come in tutti i sistemi biologici, le concentrazioni tendono ad eguagliarsi ai due lati di una membrana. Quindi trasporto secondo gradiente di concentrazione. Il farmaco si va a sciogliere nello stomaco, il passaggio non può avvenire contro gradiente di concentrazione.
• Diffusione facilitata: non richiede energia, passaggio secondo gradiente di concentrazione, farmaci idrofili e di grandi dimensioni, si legano a particolari molecole lipofile (carrier) che si trovano sulla superficie della membrana e sono specifici, per essere trasportati, come complesso lipofilo sulla superficie opposta. In questa sede il complesso si scinde e il carrier può ritornare al punto di partenza ed essere riutilizzato. Il trasporto è saturabile, cioè dipende dalla disponibilità dei carrier.
• Filtrazione: molecole piccole idrosolubili ed è un processo fisico che permette il passaggio del farmaco attraverso pori della membrana cellulare. Il farmaco entra nella cellula se, fra l’interno e l’esterno, c’è una differenza di pressione idrostatica o osmotica.
• Trasporto attivo: contro il gradiente di concentrazione con consumo di energia e la presenza di un carrier che anche in questo caso sono specifici, il trasporto è saturabile.
• Condizioni anatomo-funzionali: flusso sanguigno, processi infiammatori, estensione superficiale.

Via di somministrazione

Vie naturali

• Orale: no sostanze emetiche, irritanti, acido-labili (penicillina G), effetto primo passaggio, alterato transito, enzimi proteolitici (insulina), scarsa compliance (paziente psichiatrico, con difficoltà a deglutire), no sicurezza di dosaggio (assorbimento varia da paziente a paziente). Farmaci acidi assorbiti nello stomaco, farmaci basici assorbiti nell’intestino.

Effetto da primo passaggio: fegato principale organo di metabolizzazione dei farmaci. Tutto il sangue proveniente da stomaco e intestino prima di raggiungere la circolazione sistemica passa dal fegato nel quale può subire una prima metabolizzazione. Se questa è molto estesa la quantità di farmaco che raggiunge la circolazione sistemica è minima, il farmaco non è più efficace (es. la nitroglicerina non può essere assunta per via orale perché sarebbe metabolizzata al 90%, l’obiettivo, ovvero le coronarie, non ricevono farmaco).

• Sublinguale: assorbimento rapido. No sostanze irritanti, no primo passaggio epatico, il paziente non deve deglutire quindi la pastiglia deve essere di piccole dimensioni. Vene sublinguali – cava superiore – cuore dx. La nitroglicerina viene data per via sublinguale.
• Rettale: terapia pediatrica, assorbimento scarso. 50% primo passaggio epatico, plesso emorroidario medio ed inferiore – cava inferiore – cuore dx.
• App. respiratorio: assorbimento rapido, usata per i farmaci inalati sotto forma di gas, vapori o liquidi volatili, polveri.
• Percutanea: effetto locale o sistemico, farmaci liposolubili, stato infiammatorio, medicazione occlusiva, cerotti a rilascio controllato.
• Mucosa: congiuntivale, nasale, uretrale, vescicale ecc.

Vie artificiali

Artificiale (ago): assorbimento prevedibile e rapido, certezza di dosaggio, non necessaria la compliance, preparati sterili.

• Sottocutanea: soluzioni acquose e oleose, sospensioni microcristalline, compresse ormonali. No sostanze irritanti per terminazioni nervose.
• Intramuscolare: soluzioni acquose e oleose, sospensione microcristalline. Maggior vascolarizzazione assorbimento in 15-30 min, preparati deposito, sostanze debolmente irritanti, volume di iniezione massimo 5 ml.
• Endovenosa: no assorbimento, rapidità d’azione, no possibilità di ritorno, solo sol. acquose, no oleose o sospensioni, sì sostanze irritanti, sostanze a pH diverso dal fisiologico (4,5-11), soluzioni isotoniche o ipertoniche, no ipotoniche.
• Intrarticolare: azione topica, usata da ortopedici (es cortisone, anestetici locali).

Distribuzione dei farmaci

Distribuzione dei farmaci: indica la capacità del farmaco di lasciare la circolazione sistemica e distribuirsi nei vari organi.

Contenuto H2O nell’organismo:

• H2O corporea totale (uomo 70 kg) = 45 lt.
• H2O plasmatica = 3 lt.
• H2O extracellulare = 12-14 lt.
• H2O intracellulare = 27 lt.

Volume apparente di distribuzione Vd: ad esempio, se somministro 100 mg di un farmaco e trovo che la sua concentrazione plasmatica è 33 mg/l il suo Vd sarà uguale a 100/33 = 3l, cioè il farmaco è distribuito solo nel plasma.

Se Vd > 120-140 lt: farmaco liposolubile con distribuzione prevalente nel tessuto adiposo.

Tiopentane: usato per suicidio assistito, iniettato per via endovenosa. Il paziente si addormenta subito, si sveglia dopo 20 min, ma il farmaco non è stato completamente utilizzato = riflessi rallentati. La concentrazione plasmatica scende man mano, non abbastanza per addormentare ma induce un rallentamento.

Fattori che regolano la distribuzione:

• Caratteristiche fisico-chimiche: p.m., costante di dissociazione, liposolubilità.
• Legame alle proteine plasmatiche (albumina o globuline), quando i farmaci sono legati alle proteine sono momentaneamente inattivi, la quota libera è attiva.
• Immagazzinamento in tessuti di deposito ad alto/basso flusso: fegato, osso, adiposo --- ridistribuzione.
• Differenze di pH: pH all’interno delle cellule più acido che all’esterno: basi deboli si distribuiscono più facilmente nei liquidi intracellulari.
• Presenza di barriere: ematoencefalica, placentare.

Metabolismo dei farmaci

Metabolismo dei farmaci. Può portare a:

• Formazione di metaboliti più polari idrosolubili, meno liposolubili, più facilmente eliminabili (se liposolubile ritorna in circolo, se idrosolubile eliminato), ma non è detto che siano meno tossici dei farmaci di base.
• Attivazione di profarmaci a farmaci attivi: il farmaco che noi ingeriamo non è attivo ma lo diventa dopo metabolizzazione.

Sede: fegato, polmone, rene, tratto gastroenterico, plasma.

Reazioni di metabolizzazione:

• Reazioni di fase I non sintetiche (cataboliche): ossidazione, riduzione, idrolisi. Provocano la distruzione della molecola. Non è detto che si venga a formare un farmaco idrosolubile e/o inattivo. Può succedere che il farmaco bypassi la fase I e vada direttamente in fase II.
• Reazioni di fase II o sintetiche: coniugazioni. Il farmaco che si viene a formare dopo la fase I viene coniugato (unito) a qualcosa (es. zolfo, acido acetico ecc.). Sicuramente dopo la fase II il farmaco è idrosolubile.

Enzimi microsomiali: possono essere indotti da altri composti, possono essere soggetti anche a inibizione. Appartengono alla famiglia del citocromo P450: è costituito da proteine di membrana, contenenti un gruppo eme, localizzate nel reticolo endoplasmatico liscio, prevalentemente a livello epatico. Producono una caratteristica banda di assorbimento spettrofotometrica a 450 nM. La famiglia P450 si è differenziata garantendo il metabolismo di un numero crescente di composti chimici ambientali, tossine alimentari e farmaci. La famiglia di enzimi che ne è derivata catalizza una varietà enorme di reazioni nei confronti di diversi substrati, molto differenti dal punto di vista chimico. Gli enzimi di fase I predominano nel mitocondrio e nel reticolo endoplasmatico liscio, quelli di fase II nel citoplasma.

Enzimi citosolici: non sono inducibili e non vengono inibiti.

Fattori che possono modificare il metabolismo dei farmaci:

• Flusso ematico ridotto.
• Polimorfismo genetico: differenze genetiche fisiologiche.
• Età: soprattutto nel neonato che non ha gli enzimi formati.
• Patologie epatiche: il fegato è il principale organo di metabolizzazione, se è patologico la metabolizzazione è ridotta.
• Stili di vita: alcool e fumo sono induttori enzimatici.
• Co-somministrazione di altri farmaci, integratori, alimenti, succo di pompelmo.
• Sesso.

Succo di pompelmo: aumenta la biodisponibilità di diversi farmaci e inibisce selettivamente il CYP3A4. L’inibizione dura fino a 24 h dopo l’assunzione di succo.

Eliminazione dei farmaci

Vie di eliminazione:

• Renale.
• Biliare.
• Polmonare.
• Lacrimale, salivare, sudoripara, sebacea.

Renale: molecole idrosolubili. 25% gittata sistolica arriva al rene, flusso ematico 1300 ml/min, flusso plasmatico renale 650 ml/min.

• Filtrazione glomerulare: avviene sempre. Il 20% del flusso plasmatico viene filtrato circa 180 lt in 24 h. 99% riassorbito. Meccanismo passivo (per gradiente di pressione idrostatica), velocità di filtrazione e flusso ematico renale.
• Riassorbimento tubulare: per diffusione, circa 65% H2O e 80% soluti diffusibili (nel tubulo prossimale). Acidificazione delle urine = riassorbimento acidi deboli / alcalinizzazione = riassorbimento basi deboli.
• Secrezione attiva tubulare: secreti dal tubulo prossimale, contro gradiente, saturabili, disponibili sia allo stato libero o che legato alle proteine.

Clearance sistemica totale: volume di plasma che viene completamente depurato dal farmaco nell’unità di tempo da tutti i meccanismi di eliminazione. Non dipende dalla dose somministrata.

Clearance renale: varia da 0 a 650 ml con un valore medio di 130 ml/min.

• Cl = 0 farmaco filtrato e completamente riassorbito e non secreto.
• Cl minore 130: farmaco filtrato e riassorbito in parte e non secreto.
• Cl = 130 farmaco filtrato e non riassorbito e non secreto (es. creatinina).
• Cl maggiore 130: farmaco filtrato e secreto in parte, non riassorbito.
• Cl = 160 farmaco filtrato e secreto completamente, non riassorbito.
• Biliare: molecole maggiormente liposolubili rispetto a quelle eliminate per via renale e ad alto peso molecolare.
• Polmonare: molecole volatili.
• Lacrimare, salivare, sudoripara, sebacea.

Eliminazione biliare

Molecole leggermente liposolubili ed alto peso molecolare sono eliminate per via biliare. Coinvolge anche molecole di grosse dimensioni.

Clearance epatica: i farmaci metabolizzati dal fegato possono essere classificati in composti a bassa o alta clearance o estrazione. La velocità di eliminazione è condizionata dal flusso epatico e dal legame alle proteine plasmatiche.

• Farmaci ad alta Cl: farmaci estratti in misura superiore al 70% (frazione di farmaco rimosso in un solo passaggio superiore a 0.7). Fattore limitante è il flusso ematico al fegato. La velocità di metabolizzazione dipende dalla quantità di farmaco resa disponibile per il metabolismo.
• Farmaci a bassa Cl: farmaci estratti in misura inferiore al 70%. Fattore limitante è la capacità metabolizzante e la concentrazione plasmatica, cioè la capacità intrinseca metabolizzante del fegato è bassa. La velocità di metabolizzazione dipende dalla quantità di farmaci disponibile a livello enzimatico.

Farmacocinetica

Obiettivo di una terapia: ottenere e mantenere costante l’effetto terapeutico desiderato. Tuttavia, l’effetto è funzione della concentrazione del farmaco nell’organo bersaglio. La concentrazione nell’organo bersaglio è correlata alla concentrazione plasmatica. Questa dipende dalla dose somministrata ma per somministrazione diversa da quella endovenosa.

Dose somministrata diverso dose assorbita.

Infatti, la concentrazione plasmatica e nell’organo bersaglio è influenzata dal comportamento farmacocinetico.

La farmacocinetica valuta gli eventi che provocano la variazione dei livelli plasmatici del farmaco. Studia l’andamento della concentrazione plasmatica di un farmaco (C) nei liquidi corporei e nei tessuti in funzione del tempo (t). Pertanto, consente una valutazione quantitativa della relazione dose-effetto.

I parametri fondamentali della farmacocinetica sono:

• Biodisponibilità: percentuale di farmaco che realmente raggiunge il circolo; pertanto, il concetto si applica prevalentemente alle vie naturali di somministrazione, in quanto la via endovenosa salta la fase di assorbimento dal momento che il farmaco viene messo da noi in circolo. Varia da soggetto a soggetto ed anche nello stesso soggetto in relazioni a diverse situazioni (es. digiuno). I fattori che influenzano l’assorbimento e quindi la disponibilità sono sostanzialmente la forma fisico-chimica del principio attivo, la forma farmaceutica e la via di somministrazione.
• Volume apparente di distribuzione Vd: rappresenta il volume in cui si distribuisce un farmaco assumendo che raggiunga nei compartimenti extraplasmatici la stessa concentrazione che ha nel plasma. In pratica il volume apparente di distribuzione rappresenta un fattore di proporzionalità che correla la concentrazione plasmatica di farmaco con la sua quantità totale presente nell’organismo, ed in tal senso contribuisce a determinare un aspetto importante della posologia quale l’entità delle dosi d’attacco e di mantenimento. In taluni casi il Vd è superiore ai reali volumi corporei se l’accumulo tissutale determina una riduzione della concentrazione plasmatica. In pratica il volume apparente di distribuzione rappresenta un fattore di proporzionalità che correla la concentrazione plasmatica di farmaco con la sua quantità totale presente nell’organismo, ed in tal senso contribuisce a determinare un aspetto importante della posologia quale l’entità delle dosi d’attacco e di mantenimento.

Più la concentrazione plasmatica di un farmaco è alta rispetto alla dose iniziale, più il valore numerico del Vd sarà piccolo ad indicare che il farmaco ha un basso volume di distribuzione. Al contrario una bassa concentrazione plasmatica rispetto alla dose indicherà che il farmaco si è distribuito in altri distretti dell’organismo e sarà dotato di un alto volume di distribuzione.

• Clearance: indica il volume di plasma che viene depurato dal farmaco nell’unità di tempo da tutti i meccanismi di eliminazione. Informa riguardo la velocità con cui un farmaco viene eliminato tramite i vari meccanismi di biotrasformazione ed escrezione. La clearance nell’ambito delle concentrazioni terapeutiche è di regola costante, non dipende dalla dose somministrata. Ciò si verifica in quanto i sistemi enzimatici deputati alla biotrasformazione e/o escrezione del farmaco non vengono saturati e quindi la sua velocità di eliminazione è funzione lineare della relativa concentrazione plasmatica.

Varia in funzione del meccanismo di eliminazione coinvolto: la clearance renale varia da 0 a 650 ml/min con un valore fisiologico di 130 ml/min.

La farmacocinetica valuta, con modelli matematici, gli eventi che provocano la variazione dei livelli plasmatici del farmaco.

Si può parlare di cinetica di eliminazione:

• Cinetica di primo ordine: nell’unità di tempo viene eliminata una frazione costante della quantità di farmaco presente nell’organismo; la quantità assoluta di farmaco è proporzionata alla concentrazione plasmatica. I parametri farmacocinetici sono indipendenti dalla dose somministrata: cinetica dose - indipendente.
• Cinetica di ordine 0: nell’unità di tempo viene eliminata una quantità costante di farmaco (es. 15ng all’ora): i parametri farmacocinetici dipendono dalla dose somministrata: cinetica dose - dipendente.
• Cinetica di ordine 1: è eliminata una frazione costante di sostanza nell’unità di tempo (es. 25% all’ora).

Analisi farmacocinetica compartime.