Appunti di Gastroenterologia

STEATOSI EPATICA

Definizione :

Accumulo di grasso all’interno dell’epatocita > del 5% (= più del 5% degli epatoci è occupato da trigliceridi).

Si dis nguono 2 blocchi:

1. Steatosi epa ca NON alcolica/ NAFLD (non alcoholic fa y liver disease): il paziente non assume più

di 30 g/die di alcool se è uomo e 20 g/die se è donna.

2. Steatosi epa ca alcolica/AFLD: paziente consuma più di 30 g/die se è uomo e 20 g/die se è donna.

La diagnosi differenziale è solo clinica tramite l’anamnesi; non è possibile dis nguere le due forme con altre

indagini strumentali, perché sono istologicamente simili.

NAFLD – steatosi epa ca NON alcolica

Esistono 3 so ogruppi di steatosi epa ca non alcolica che hanno cause diverse:

1. Forma primaria/primary NAFLD/MAFLD (90%/95%): steatosi causata da insulino-resistenza

2. Forma secondaria ad altre patologie o terapie farmacologiche (90%/95%):

- Epa te virale (HCV, HBV), mala a di Wilson, emocromatosi

- Terapia con metotrexate, terapia con an virali (la sospensione della terapia porta a una regressione

completa della steatosi)

- Cause nutrizionali, dislipidemie (ipo-β-lipoproteinemia: mancata sintesi di ApoB e quindi fuoriuscita di

VLDL dall’epatocita con successo infarcimento di grasso)

- Mala a infiammatoria intes nale (IBD): morbo di Crohn e re ocolite ulcerosa sono patologie che

alterano la permeabilità della mucosa intes nale e, a raverso la circolazione della vena porta, diversi

prodo arrivano al fegato nuocendo all’epatocita

3. LEAN NAFLD o forma criptogene ca (5%): steatosi nel sogge o giovane, magro, a ento a forma

fisica e dieta. Condizione rara associata a mutazioni gene che: sono presen più polimorfismi di più

proteine coinvolte nel metabolismo del colesterolo e dei trigliceridi che causano la formazione di

proteine alterate:

- PNPLA3 o ADIPONUTRINA: una sua mutazione, altera l’idrolisi dei trigliceridi dentro le

goccioline lipidiche che aumento di volume

- TM6SF2: impedisce alle VLDL di uscire dall’epatocita, perciò rimangono intrappolate

Alcuni pazien presentano entrambi i polimorfismi e ciò conferisce una maggiore probabilità di

sviluppare steatosi e peggiorare l’evoluzione della patologia

Primary NAFLD

L’insulino resistenza, oltre ai problemi epa ci, causa altre alterazioni metaboliche piche della sindrome

metabolica: ipertensione, iperglicemia, intolleranza glucidica, diabete, dislipidemia aterogena con basse

HDL e alte LDL e trigliceridi.

Si può fare diagnosi di steatosi epa ca MAFLD in caso di:

1. Sovrappeso/obesità + steatosi;

2. Diabete + steatosi;

3. Steatosi + alterazioni metaboliche piche della sindrome metabolica

L’insulino-resistenza:

● Aumenta la lipolisi periferica dal tessuto adiposo per cui gli acidi grassi liberi arrivano al fegato;

● Aumenta la lipogenesi epa ca

● Introito di grassi saturi con dieta

Una grande quan tà di lipidi arriva al fegato che non riesce a liberarsene e quindi si accumula nell’epatocita,

che va in sofferenza, muore e viene sos tuito da un tessuto cicatriziale 1

Criteri per la diagnosi

: no MASLD

altre cause di

sì steaotosi forma overlapping tra

si forma metabolica e forma

ci sono i criteri cardio- alcolica

metabolici [alterazioni

steatosi epatica tipiche della sindrome

metabolica ] no forma criptogenica

altre cause di

no steaotosi steatosi con altra

si eziologia

Epidemiologia

:

Circa il 60% della popolazione ha steatosi epa ca di vario grado. Patologia epa ca più prevalente, in quanto

il virus dell’epa te C si tra a con due o tre mesi di terapia.

Era in corso un diba to su come classificare la steatosi. Da NAFLD (definizione nega va) si è passa a

MAFLD e poi a MASLD (metabolic dysfuncion associated steato c liver disease). Quest’ul ma nomenclatura

però non dis ngue la forma alcolica da quella non alcolica, tra andola come un con nuum. La forma

secondaria viene definita DILI (drug-induced liver injury), mentre la forma criptogene ca LEAN NAFLD

Prevalenza :

Epatopa a cronica più diffusa (80% della popolazione adulta). Ha la stessa prevalenza della sindrome

metabolica: NAFLD è la più comune epatopa a nei paesi occidentali (17-46%).

È una patologia che può evolvere a cirrosi e andare al trapianto, ma tu ’oggi la maggior parte dei fega

disponibili sono steatosici (si trapianta una cirrosi con un fegato steatosico)

NO screening familiare in pazien con steatosi perché NO terapia e perché servirebbe biopsia epa ca per

fare diagnosi ma è una tecnica molto invasiva.

Bisogna fare a enzione ai fa ori di rischio:

- Età > 50 anni

- Sesso maschile

- Diabete di po 2

- Sindrome metabolica

- Obesità → ci sono anche pazien normopeso che, per questo, sfuggono alla diagnosi

- S le di vita sedentario

Patogenesi

:

La patogenesi è legata ad uno s le di vita alterato (dieta ipercalorica ricca di grassi, di zuccheri e una vita

sedentaria) che favorisce l’insorgenza primaria del sovrappeso, dell’obesità e, con essa, delle alterazioni

metaboliche e dell’insulino resistenza che:

- Nel muscolo comporta un rido o consumo di glucosio

- Nel tessuto adiposo comporta un aumentata lipolisi periferica (liberazione acidi grassi che si

accumulano nel fegato)

- Nel fegato comporta un aumento della lipogenesi (ulteriore sintesi di acidi grassi)

L’accumulo di lipidi porta alla ro ura dell’epatocita, il fegato è in sofferenza, si a vano le cellule di Kupfer e

le cellule stellate deputate alla sintesi di collagene. Il fegato viene sos tuito da fibre di collagene, cicatrici e

si va verso la cirrosi epa ca, dove la terapia è il trapianto.

Agli esami le transaminasi saranno alte (indice di sofferenza epa ca) 2

Storia naturale

:

1. Steatosi semplice di vario grado (lieve, moderata, severa): definito da presenza di grasso in più del

5% degli epatoci . Può rimanere tale tu a la vita o evolvere in

2. Steato-epa te (NASH): associata a fibrosi di vari stadi. Lo stadio 4 è già cirrosi. La fibrosi è un

processo irreversibile e mortale, perciò si dovrebbe cercare di interrompere il circolo vizioso e

rallentare l’evoluzione. Gli stadi di fibrosi più pericolosi sono F3 e F4 (avanza ); perciò non è la

gravità del NASH a predire la mortalità, ma lo stadio di fibrosi

3. Cirrosi: ogni sei mesi il paziente viene controllato tramite eco ed esami del sangue per prevenire

l’evoluzione e fare diagnosi precoce

4. Epatocarcinoma: oltre che dalla cirrosi, si può sviluppare

dire amente dalla steatosi (i pazien sono meno

controlla , circa ogni 12-18 mesi). La NASH è la principale

causa di HCC, non più la cirrosi HCV relata. Nel 50% dei

casi si sviluppa in un fegato non cirro co.

La terapia unica è il trapianto di fegato.

NON si può parlare di steatopa e senza un referto istologico, nel

quale deve essere visibile:

- Ballooning: degenerazione balloniforme, l’epatocita perde la

sua forma squadrata con il nucleo spostato al centro e con

infiltrato infiammatorio importante

- Goccioline lipidiche: sia nella forma isolata sia in quella

infiammata

- Elemen polimorfonuclea

Fa ori di rischio

:

Non si sa da cosa dipende l’evoluzione del quadro; però esistono dei fa ori di rischio:

 NON modificabili

o Età: probabilià aumenta con l’invecchiamento

o Genere: il sesso incide sull’insorgenza: le donne sviluppano steatosi nel post menopausa

con quadro evolu vo peggiore; mentre l’uomo sviluppa la patologia prima

o Etnia:

 Ispanici sviluppano quadri più gravi rispe o ai caucasici e agli afro-americani

 Afroamericani hanno un rischio inferiore, ma diventano diabe ci

o Determinan gene che

 Modificabili

o S le di vita

 Dieta ipercalorica, iperlipidica e iperglucidica

 Sedentarietà

o Patologie e terapie

È una patologia dramma ca, con una storia evolu va lenta nel lungo termine.

Diagnosi

:

Spesso è una diagnosi accidentale grazie a controlli di rou ne

1. Esami del sangue: transaminasi alte

2. Ecografia o TC

3. Ambulatorio specialis co per anamnesi, EO, DDX tra le tre forme e scelta della terapia:

o Forma metabolica: dieta/perdita di peso

o Forma secondaria: è più difficile da far regredire sopra u o se secondaria ad altre patologie

o Forma lean: difficili da tra are perché il paziente è sano, magro e giovane; in ques casi si

cerca un’ipo-β-lipoproteina (deficit di APO-B in cui le VLDL non escono dal fegato) 3

1. Anamnesi/anamnesi familiare: familiarità per ipertensione, diabete, obesità

2. EO: sono pazien in sovrappeso perciò

o Si calcola BMI, circonferenza addominale

o Si valutano esami del sangue e insulino-resistenza (con HOMA-IR)

3. Imaging: alternanza di aree brillan ricche di grasso e aree in cui non c’è, perché il grasso non si

accumula in modo uniforme in tu o il parenchima

L’ECO non perme e di capire se sono lesioni o aree di risparmio perciò si prescrive una RM

4. Biopsia: svolta SOLO

o Per rientrare in protocolli per studi clinici con terapie sperimentali

o Per diagnosi di steatopa e per verificare la presenza del ballooning

Complicanze :

L’evoluzione richiede anni, perciò i pazien devono essere segui con follow-up perché, essendo steatosici,

hanno un 45% di probabilità in più di avere un evento cardiovascolare

La steatosi epa ca non è altro che un epifenomeno di un quadro di insulino-resistenza sistemica che può

dare steatosi, diabete, pressione, dislipidemia. L’obie vo finale è evitare l’evoluzione a fibrosi e infar .

Si calcolano score per il fegato, per il rischio cardiovascolare e per il rischio di evoluzione epa ca e in base

questo si cerca di prescrivere la terapia farmacologica. Altra complicanza sono le mala e da danno renale

cronico per alterazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone.

Terapia

:

Le linee guida europee parlano di cambiamen nello s le di vita:

- A vità fisica: esercizio deve essere aerobico combinato all’esercizio per il potenziamento muscolare,

poiché il primo serve per perdere il peso, l’altro per potenziare la massa muscolare (fibrocellule

muscolari di topo 2 altamente insulino-sensibili)

3x50 min = 150 min/se mana

- Alimentazione: calo ponderale del 7-10% del peso

- Introito di bevande alcoliche < 20g nella donna e 30g nell’uomo

Bisogna sia seguire la dieta che svolgere a vità fisica. Il problema è che i pazien non seguono dieta a

lungo, devono essere educa .

Sono sta approva tra amen farmacologici off label, usa per altre patologie ma che funzionano anche

in questo caso:

- Farmaci diabete→ me ormina: dopo aver calcolato lo score HOMA-IR

- Pioglitazone

- Vit E: an ossidante

- Sta ne: primi farmaci da prescrivere, però è necessario valutare il rischio cardiovascolare del paziente

per decidere il valore di LDL da raggiungere. Tra ando il colesterolo, la steatosi si riduce

Altra soluzione può essere la chirurgia bariatrica, usata solo in caso di

obesità grave (BMI > 40) e riduce la steatosi del 85%, migliora la fibrosi e

fa scomparire alterazioni metaboliche: i pazien vengono seleziona , in

quando gli obesi gravi rispondono anche alle diete chetogeniche

La steatosi epa ca era tra le tre cause di trapianto di fegato, insieme a

HCC e cirrosi HCV relata, anche se per quest’ul ma ci sono farmaci che

perme ono di eliminare il virus in tre mesi. 4

NASH – Non-alcoholic Steato-Hepa s

Definizione : evoluzione della NAFLD per via del danno epa co cronico dovuto all’accumulo di lipidi

all’interno degli epatoci che comporta l’a vazione di un processo infiammatorio.

Fa ori di rischio per l’evoluzione da NAFLD a NASH:

- Età avanzata;

- Genere maschile, nelle donne il rischio aumenta dopo la menopausa;

- Etnia ispanica;

- Gene ca: mutazioni, adiponu na, TM6SF2;

- Dieta ipercalorica, ricca di grassi saturi e zuccheri;

- Scarsa a vità fisica.

Diagnosi

:

1. Biopsia epa ca, in cui si deve riscontrare:

o Infiltrato infiammatorio

o Ballooning degli epatoci (forma squadrata, nucleo decentrato): necessario per la

definizione e diagnosi di NASH

2. Esami ema ci:

o Indici di funzionalità epa ca: GPT, GOT, GGT alte

o Asse o lipidico: LDL e trigliceridi al , HDL bassi

o Insulino-resistenza: HOMA-IR index > 2,5

3. Anamnesi ed EO

o Familiarità per obesità, steatosi e altre disfunzioni metaboliche

o Paziente sovrappeso, iperfagico che non fa a vità fisica

o Fegato ingrandito e palpabile, con margine arrotondato, non dolente né dolorabile, può

riferire senso di pesantezza in ipocondrio di destra

Complicanze :

- Evoluzione a fibrosi, cirrosi, HCC

- Even cardiovascolari

- Insufficienza renale

Terapia

- Calo ponderale di almeno 7-10% del peso basale. Il paziente deve modificare il proprio s le di vita:

correggere la dieta, fare a vità fisica, sme ere di fumare, limitare l’alcol.

Se il paziente ha solo una steatosi semplice può bastare.

- Terapia farmacologica: se il calo ponderale non è sufficiente

o Sta ne: ipolipemizzante → riduce colesterolo

o Omega3 → riduce trigliceridi

o An diabe ci → riducono la steatosi

o Vit E: an ossidante → riduce infiammazione e ballooning

o Pioglitazione → migliora la steatosi e il quadro infiammatorio

o Acido obe colico → migliora steatosi infiammatorio e insulino-resistente

- Chirurgica: trapianto di fegato e chirurgia bariatrica → nei casi estremi 5

PATOLOGIE DELL’ESOFAGO

ANATOMIA E FISIOLOGIA DELL’ESOFAGO

L’esofago è costituito da: muscolatura striata (esofago cervicale), muscolatura liscia (esofago toracico) e zona di

transizione. Le zone funzionali sono:

 Sfintere esofageo superiore (SES) e giunzione faringo-esofagea;

 Corpo esofageo (circa 20 cm);

 Sfintere esofageo inferiore (LES) e giunzione esofago-gastrica (diaframma crurale)

Al controllo della funzione motoria partecipano:

 Parte intrinseca: sistema neuroenterico e controllo miogeno;

 Parte estrinseca: sistema nervoso autonomico;

 Sistema nervoso centrale, soprattutto nella fase della deglutizione (swallowing center);

 Neuroni post-gangliari organizzati nei plessi di Auerbach (mienterico) e Meissner (sottomucoso).

Funzioni dell’esofago: trasporto del bolo, prevenzione della diffusione passiva dallo stomaco del cibo direttamente nel

sangue e prevenzione del reflusso di sostanze dallo stomaco.

Due peristalsi (utili per la progressione del cibo):

- Peristalsi primaria: passaggio bolo da faringe a stomaco

- Peristalsi secondaria: ripulisce l’esofago dopo il passaggio del bolo

Sfintere esofageo inferiore: dilatandosi permette il passaggio del cibo dall’esofago allo stomaco, evitando il passaggio

del bolo e del cibo dallo stomaco all’esofago. Durante il rilasciamento post-deglutitorio, la pressione del LES (Lower

Esophageal Sphincter) diminuisce, permettendo alla peristalsi di far progredire il bolo attraverso lo sfintere aperto fino

allo stomaco. La pressione normale è di 10-15 mmHg , valori minori favoriscono il reflusso gastro-esofageo; al

contrario si verifica l’acalasia (NO rilasciamento dello sfintere).

Esistono sostanze che aumentano o riducono il tono sfinteriale:

- Aumento tono: proteine, gastrina,

- Diminuzione tono: teofillina, diazepam, barbiturici

SINTOMI DELLA PATOLOGIA ESOFAGEA:

- Pirosi: sensazione di bruciore retrosternale che raggiunge collo/dorso, intermittente, esacerbato da

pasti e dall’assunzione di alcolici, dalla posizione supina. Ha un impatto sulla qualità della vita

- Rigurgito: percezione della risalita del contenuto esofago-gastrico in orofaringe, frequente in

posizione supina o in anti-flessione

- Disfagia: sensazione di arresto del bolo a livello dell’esofago e a livello faringeo.

o Oro-faringea: coinvolgimento muscolatura striata

o Esofagea: interessamento della muscolatura lisca

È causata da fattori meccanici (ostruzione del lume) e alterazioni neuromuscolari (spasmo, acalasia)

- Odinofagia: dolore alla deglutizione dovuto all’infiammazione della mucosa

- Reflusso: risalita del contenuto gastrico in esofago e oro-faringe

- Bolo-faringeo: sensazione di corpo estraneo riferita alla gola, indipendentemente dalla

deglutizione, lontano dai pasti. temporaneo beneficio dato dal consumo di liquidi

DDX tra i sintomi toracici dovuti a patologia cardiaca e quelli dovuto a patologia esofagea

40% dei pazienti in PS con dolore toracico hanno patologie cardiache, il 20-40% hanno patologie esofagee

Reflusso gastro-esofageo: Dolore di tipo cardiaco:

- Restrosternale - Restrosternale

- Non diffuso - Diffuso

- Trafittivo - Oppressivo

- Irradiato al collo, gola e laringe - Senso di costrizione toracica (>15 min)

- Si aggrava in posizione supina - Irradiato a collo, mandibola, braccio sx e

- Migliora con antiacidi retroscapolare

- Associata a bruciore - Difficoltà respiratoria

- Sudorazione

- Nausea ed eruttazione

- Peggiora in caso di stress fisici ed emozionali 6

MALATTIA DA REFLUSSO GASTROESOFAGEO (MRGE)

Definizione

:

Passaggio involontario ed incosciente di una parte del contenuto gastrico nell’esofago, senza

compartecipazione della muscolatura gastrica e addominale. È una sindrome con caratteristiche

fenotipiche distinte, ma con fattori predisponenti simili.

NERD: Non erosive reflux disease: disturbi del reflusso gastro-esofageo senza danno mucosale (lesioni,

erosioni o ulcere)

Epidemiologia

:

Prevalenza e incidenza in costante aumento, ma difficile da diagnosticare perché i sintomi sono molto

sfumati (sintomi maggiori: pirosi, esofagite)

Patogenesi :

Patogenesi multifattoriale che dipende dallo squilibrio tr