Appunti completi Fisiologia generale

Introduzione, omeostasi

Gli organismi unicellulari dipendono fortemente dalle variazioni dell’ambiente esterno, mentre la cellula del pluricellulare non risente delle variazioni grazie al liquido extracellulare.

Claude Bernard dimostra che è fondamentale che l’ambiente interno resti stabile affinché le funzioni organiche avvengano correttamente. Walter Cannon coniò il termine omeostasi, che è la capacità di mantenere un ambiente interno relativamente stabile; questa stabilità è data dal corretto funzionamento di organi e tessuti che quindi permettono la sopravvivenza di tutte le cellule e quindi dell’organismo.

L’ambiente interno deve essere mantenuto stabile ma non è immutabile, varia per effetto di fattori interni o esterni che causano perdita di omeostasi; quando ciò succede gli organi lavorano per ritornare alla stabilità → benessere, minimizzando le variazioni. Se ciò fallisce → patologia, se riesce fisiologico. Il liquido interno è quindi in una condizione stazionaria dinamica: i cambiamenti sono ridotti al minimo da reazioni fisiologiche compensative (stazionaria) e ogni fattore che è regolato omeostaticamente va incontro a dei cambiamenti.

Alcune variabili regolate dall’omeostasi sono temperatura corporea, pressione arteriosa, volemia, pH plasmatico, concentrazione di molecole. Il loro valore è importante che si mantenga in un range ristretto e la fisiologia studia le funzioni che contengono queste variabili.

Meccanismi di controllo

Per mantenere l’omeostasi si monitorano varie funzioni e fattori, prima è necessario rilevare la variazione, integrare questa informazione e poi effettuare la regolazione (segnale in uscita e risposta). Due tipi principali di regolazione:

• Locali/intrinseche: proprie del singolo organo, un esempio è quando un muscolo termina la quantità di O₂; la diminuzione della concentrazione di ossigeno causa il rilassamento della muscolatura liscia → vasodilatazione → maggiore afflusso di O₂.
• A lunga distanza/estrinseche: per la maggior parte dei parametri, questi meccanismi possono iniziare all’esterno di un organo; fondamentali in questi meccanismi il sistema nervoso e il sistema endocrino perché permettono di regolare l’attività di più organi per un fine comune, come il controllo della pressione arteriosa.

L’omeostasi viene mantenuta facendo sì che la funzione si mantenga vicino al valore di riferimento o setpoint.

Circuito a retroazione o a feedback, negativo o positivo

• F-: una variazione in un parametro stimola una risposta facendolo variare nel senso opposto della variazione iniziale; questa regolazione si oppone alla variazione; per il controllo della temperatura. Questo è il maggiormente utilizzato nel mantenimento dell’omeostasi.
• F+: amplifica una variazione iniziale, così è necessario un fattore esterno per farla cessare o per indurla; utilizzato per la secrezione di LH generata dalla produzione stessa degli estrogeni; o nel parto lo stiramento della cervice stimola ossitocina che a sua volta causa contrazioni uterine e ulteriore stiramento della cervice.

Altri controlli: anticipatorio, attiva funzioni prima che avvenga un cambiamento (es. salivazione prima dell’introduzione di cibo).

Importanti osservazioni per omeostasi

1. Considerare che la stabilità di una variabile è data dal bilancio tra input e output di una sostanza.
2. Nei sistemi F- si tende a portare la variabile al setpoint.
3. I sistemi di controllo non mantengono la variabile al setpoint ma è presente un range più o meno ristretto.
4. I setpoint stessi possono essere modificati = in presenza di modificazioni a lungo termine di variabili ambientali i sistemi omeostatici hanno capacità di adattamento.
5. C’è una gerarchia dal punto di vista dei parametri e alcuni hanno la precedenza a livello di controllo.

Per analizzare una risposta omeostatica è utile chiedersi:

1. Qual è la variabile e quindi qual è il suo range.
2. Dove sono i recettori per le variazioni.
3. Dove sono i centri di integrazione per i segnali.
4. Quali sono gli effettori e come lavorano per mantenere stabile la variabile.

Termoregolazione

Permette di rispondere a variazioni di temperature esterne senza che ci siano danni a livello dei processi cellulari.

La temperatura del guscio interno = tutti gli organi vitali è di 37-37.5 °C, la pelle e il grasso sottocutaneo rappresentano il guscio esterno con temperatura minore che può variare in modo sostanziale tra i 20 °C e 40 °C senza che ci siano danni; questa capacità di variare è importante per mantenere costante la temperatura del nucleo centrale.

La temperatura ha variazioni fisiologiche: ha un ritmo circadiano (variazioni ripetute nell’arco delle 24 ore), nelle ore notturne la temperatura diminuisce mantenendosi minore rispetto alla media; nell’organismo femminile dopo l’ovulazione per aumento dei progesteroni aumenta la temperatura del guscio centrale.

Il nucleo centrale può aumentare di estensione con esposizione al caldo portando vasodilatazione, mentre se esposto al freddo avviene vasocostrizione per mantenere costante la temperatura interna solo nella zona addominale che è fondamentale. È quindi fondamentale il bilancio tra dispersione termica e la produzione termica (termogenesi per attività metabolica dei tessuti; principale fonte di calore nel nostro corpo).

Se la compensazione non avviene si ha uno stato di ipotermia o ipertermia. L’ipertermia causa una → denaturazione proteica, malfunzionamento SN, enzimi; da 42 °C possibilità di emorragia e danno cerebrale, a 44 °C morte in poche ore. In ipotermia si rallentano i processi metabolici, c’è rischio di morte se il guscio interno si abbassa a 27 °C; l’ipotermia viene sfruttata anche in alcune operazioni in modo controllato.

Meccanismi di regolazione

La perdita di calore deve essere sempre compensata da produzione interna dal metabolismo e contrazione muscolare; il calore può essere disperso per irraggiamento (emissione di energia termica come onde elettromagnetiche), conduzione (passaggio di calore tra oggetti con temperatura diversa tramite contatto) o convezione (avviene tramite correnti di aria: l’aria calda che è più leggera è allontanata dal corpo da correnti convettive, aumenta in caso di vento). Un ultimo modo è l’evaporazione: il corpo perde acqua sotto forma di vapore acqueo grazie alla pelle che fornisce il calore necessario.

Per mantenere costante la temperatura è fondamentale il centro termoregolatore ipotalamico, grazie a termorecettori presenti a livello periferico e centrale (danno info su variazioni della temperatura esterna e del guscio interno) è in grado di percepire variazioni di temperatura e dare delle risposte tramite una regione posteriore (attivata dal freddo) adibita all’aumento della temperatura e produzione di calore tramite l’attività metabolica (e assunzione di calore dall’esterno). La produzione di calore avviene tramite la contrazione della muscolatura scheletrica innescando i brividi o dando vasocostrizione; negli animali e nei neonati la termogenesi è data anche dal tessuto adiposo bruno.

La regione anteriore è attivata dal caldo e innesca riflessi che portano alla dispersione di calore attraverso attivazione delle ghiandole sudoripare e la vasodilatazione. La sudorazione interviene quando le temperature esterne sono oltre la zona termica neutra (25-30 °C), in questa zona vi è evaporazione; se si supera, allora si innesca sudorazione grazie ai neuroni simpatici.

La percezione del calore dipende anche da umidità relativa e dalla presenza di vento, caldo o freddo: se l’aria è umida è molto più opprimente la percezione di calore.

Oltre ai meccanismi ipotalamici è fondamentale la nostra risposta comportamentale, es. in temperature elevate: uso di ventilatore, immersione in acqua, ridurre attività fisica.

I meccanismi di trasporto

Membrana: doppio strato fosfolipidico a mosaico fluido = lipidi + proteine di membrana che possono essere periferiche o integrali + carboidrati legati a proteine e lipidi che aiutano il riconoscimento cellulare (importante nell’embriogenesi); la fluidità è data dai fosfolipidi saturi o insaturi.

Permette scambi tra ambienti intra ed extracellulare tramite proteine che svolgono diverse funzioni e hanno diverse strutture.

Le proteine transmembrana hanno una componente immersa nella membrana → idrofobica e le porzioni che sono in contatto con citosol e liquido extracellulare → idrofiliche; hanno ruolo di trasporto, di legame con proteine del citoscheletro e con proteine extracellulari, ruolo recettoriale, ruolo enzimatico; la diversa concentrazione delle varie proteine varia nelle cellule a seconda del tessuto.

I passaggi attraverso la membrana devono soddisfare dei requisiti precisi:

• Fisici: grandezza della molecola, grado di lipo/idrofilia.
• Energetici: trasporto secondo/contro gradiente di concentrazione => necessita di energia? Non richiedono energia le diffusioni o trasporto passivo secondo gradiente, i trasporti attivi primari e secondari richiedono energia.

Diffusione

È il passaggio spontaneo attraverso la membrana secondo gradiente di concentrazione, la permeabilità della membrana dipende da:

• Solubilità nei lipidi.
• Dimensione della molecola.
• Spessore della membrana, una sua alterazione compromette le sue funzioni → negli edemi, il volume acquoso aumenta lo spessore e rallenta gli scambi gassosi.
• Gradiente (D) di concentrazione = la diffusione avviene solo se c’è un gradiente di concentrazione.
• Ampiezza della superficie di scambio → nell’enfisema l’epitelio respiratorio diventa più fibrotico e si riduce la superficie di scambio.
• Composizione dello strato lipidico: la presenza di alta concentrazione di colesterolo diminuisce la permeabilità della membrana, impedendo la diffusione di acqua.

La velocità è poi influenzata da: gradiente di concentrazione della sostanza; area della superficie di membrana; peso molecolare della sostanza; distanza; liposolubilità.

Nel caso degli elettroliti = ioni non conta solo il gradiente di concentrazione ma anche secondo il gradiente elettrico; l’effetto netto di questi due gradienti è il gradiente elettrochimico.

Diffusione facilitata

Tipica degli epiteli di assorbimento come a livello intestinale e del nefrone → è saturabile a differenza della diffusione semplice; la velocità di diffusione raggiunge un plateau che dipende dalle caratteristiche della molecola di trasporto, dal numero di trasportatori e dalla loro specificità e affinità per la molecola; possono inoltre subire competizione inibitoria.

Questo è il tipo di trasporto utilizzato per il glucosio tramite i trasportatori GLUT (diversi tipi a seconda della loro funzione); affinché il glucosio possa continuare a essere importato e quindi si mantenga il gradiente esso viene fosforilato in Glu-6-P.

Canali ionici

Mediano il passaggio di ioni, in modo specifico e selettivo → Na+, K+, Ca++.

La selettività delle proteine è data dagli amminoacidi presenti all’interno del lume del canale ionico (amminoacidi negativi nel caso il canale permetta il trasporto di ioni positivi) oppure dal diametro del canale.

Possono essere aperti/chiusi da stimoli chimici (una molecola si lega al canale e porta modifica alla conformazione aprendo il cancello), elettrici (variazione del potenziale di membrana) o meccanici (distorsioni o modificazioni della membrana, come avviene ad esempio nello stomaco).

I canali possono dare più tipi di trasporto: uni-, sim-, e anti- e sono trasporti molto più veloci rispetto a quelli dei carrier.

Anche l’acqua si muove secondo gradiente di concentrazione per diffusione; l’acqua è distribuita in modo diverso nei vari compartimenti organici ed è l’unica che si può muovere tra tutti i compartimenti liquidi corporei, cioè plasma, liquido interstiziale e LIC.

Nei compartimenti varia la distribuzione dei tipi di soluti e di cariche; ciò fa sì che LIC e LEC siano in equilibrio osmotico ma in disequilibrio elettrico e chimico.

Compartimenti liquidi

0.6 del nostro corpo è occupata dall’acqua, di cui 1/3 compone il LEC (3/4 liquido interstiziale e 1/4 plasma) + 2/3 il LIC.

Il contenuto percentuale di acqua diminuisce con l’età (perdita di meccanismi di controllo, diminuzione senso di sete e massa magra e assunzione di farmaci) e in particolare nelle donne è minore rispetto agli uomini (questo per una maggior percentuale di tessuto adiposo rispetto all’uomo); la suddivisione rimane costante durante la vita.

Pressione osmotica: P esercitata dalle particelle, dipende dal numero di particelle indipendente dalla massa.

Osmolarità: parametro che esprime la concentrazione di una soluzione in funzione del numero di particelle (non g/l); l’unità di misura sono gli osmoli (Osm) e normalmente si usano i milliosmoli.

I liquidi corporei normalmente hanno solitamente la stessa osmolarità affinché non ci siano alterazioni nei funzionamenti delle cellule → l’acqua cerca di distribuirsi affinché le soluzioni siano sempre isoosmotiche, con un’osmolarità di 300 mOsm.

Tonicità: descrive le caratteristiche di una soluzione rispetto a una cellula immersa in essa, non ha unità di misura (al contrario dell’osmolarità) e misura la concentrazione dei soluti non permeanti.

È molto importante capire a cosa è dovuta la disidratazione per le soluzioni endovenose.

Se ci sono cellule disidratate → soluzione ipotonica perché la cellula ha bisogno di liquidi.

Se bisogna integrare perdita ematica → soluzione isotonica.

Trasporto attivo

Trasporto attivo → contro gradiente di concentrazione, aumentano il gradiente già presente e necessita di energia.

Le fonti di energia sono l’idrolisi di ATP per il T.A. primario o il gradiente elettrochimico di un’altra molecola nel T.A. secondario.

TA 1^: pompe ioniche, Na/K ATPasi (antiporto), Ca2+ ATPasi (uniporto, mantiene bassa la concentrazione di calcio citoplasmatica) o pompe protoniche (uniporto, utili nello stomaco per abbassare il pH).

Può essere elettroneutro (non si ha trasferimento di cariche) o elettrogenico (con trasferimento di cariche).

Alcuni farmaci agiscono modificando l’azione delle pompe, es. digitossina che inibisce l’azione della Na+/K+ e così è più alta la concentrazione di sodio intracellulare aumenta e così quella di Ca2+, perciò è facilitata la contrazione.

TA 2^: prende energia dal trasporto di un’altra molecola per antiporto o simporto; es.: trasporto Na+/glucosio SGLT, per simporto il legame di Na porta a modifica per legame di glucosio che a sua volta genera modifica che permette fuoriuscita dei composti.

Trasporto tramite vescicole

Principalmente divisibile per endocitosi ed esocitosi; nell’endocitosi rientrano:

• L’endocitosi mediata da recettore richiede solitamente la presenza di clatrina o caveoline.
• La fagocitosi è mediata dall’actina e permette di inserire materiale ma è usata da poche cellule come i macrofagi o cellule del sistema immunitario.
• Pinocitosi ingloba materiale liquido e soluti disciolti, meccanismo molto meno selettivo.

Opposta è l’esocitosi che permette la fuoriuscita di sostanze e può essere classificata come costitutiva o regolata.

Il trasporto può avvenire anche attraversando intere cellule di epiteli monostratificati come a livello intestinale, renale e polmonare; queste cellule hanno giunzioni serrate e una membrana apicale e una membrana basolaterale, che si affaccia sul LEC.

Questo può essere paracellulare o transcellulare; il primo è solitamente utilizzato per acqua, ioni e piccoli soluti privi di carica.

Il trasporto può essere la transcitosi: passa attraverso le cellule sotto forma di vescicola e utilizza le proteine del citoscheletro per andare da un lume all’altro.

Potenziale di membrana

Potenziale di membrana: data dalla distribuzione differente di cariche opposte nei due lati della membrana, fondamentale nel mantenimento del potenziale a riposo è il ruolo della pompa sodio-potassio e quello dei canali passivi (aperti anche in mancanza di uno stimolo).

Le fluttuazioni elettriche sono fondamentali per trasferire informazione, questo nelle cellule eccitabili come le cellule muscolari e nervose.

Gli ioni si distribuiscono seguendo il loro gradiente chimico ed elettrico: è la diversa distribuzione di questi pochi ioni a essere responsabile della proprietà elettrica di ogni precisa membrana.

Questi ioni sono il Na+ (più concentrato nel LEC), il K+ (più concentrato nel LIC) e grosse proteine negative.

Permeabilità selettiva o conduttanza: rappresenta la facilità con cui uno ione passa attraverso la membrana; dipende dal numero di canali specifici per un determinato ione e lo stato di apertura di questi canali, siano questi canali passivi o canali ionici ligando o voltaggio dipendenti → presenti nelle cellule eccitabili, i canali a Na+ e K+ sono concentrati nella porzione del cono di emergenza mentre a livello sinaptico sono maggiormente presenti canali ligando dipendenti.

Se la membrana fosse permeabile solo al K+ lo ione uscirebbe seguendo il suo gradiente di concentrazione e il LEC diventerebbe più positivo e si genera un gradiente elettrico grazie alle proteine negative e questo inibisce l’uscita di ulteriore potassio che invece rientra seguendo il suo gradiente elettrico. Se il potenziale fosse influenzato solo dal potassio il potenziale di riposo sarebbe -90mV.

Analogamente se la membrana fosse permeabile solamente al Na+, il sodio tenderebbe a entrare nella cellula secondo gradiente di concentrazione, si genera un potenziale di membrana positivo che spinge Na+ verso il LEC; si raggiungerebbe un equilibrio a un voltaggio pari a +60mV.

Si può valutare la permeabilità di membrana a ogni ione.