Danno cellulare reversibile e irreversibile

Risposta cellulare agli stimoli patologici

Uno stimolo patologico che colpisce un tessuto normale, induce in esso l’attivazione di una risposta che ne determina la sopravvivenza e il ritorno allo stato normale una volta scomparso lo stimolo.

Evidenze citologiche che caratterizzano un danno cellulare reversibile:

- Rigonfiamento generalizzato della cellula

Processo di autofagia

- - - - - Autofagia: processo attraverso cui la cellula degrada i suoi componenti. È un processo critico per il mantenimento dell’omeostasi cellulare, che si attua in condizioni di stress, ipossia o starvation. Tale processo viene innescato dalla cellula con i seguenti scopi:

▪ per eliminare i componenti danneggiati

▪ per ottenere componenti elementari

▪ per generare energia in condizioni critiche

Si viene a formare una vescicola parziale (Fagoforo) a partire da una membrana isolata nel citoplasma, la quale si elonga e va ad inglobare i componenti cellulari fino a formare l’autofagosoma. Le proteine LC3 vengono processate dal complesso ATG e vanno ad ancorarsi alle vescicole LC3 come marker di autofagia. L’autofagosoma si fonde con il lisosoma andando a formare l’autolisosoma, vescicola che contiene gli enzimi idrolitici lisosomiali e i componenti cellulari che vengono degradati.

Farmaci inibiscono la formazione dell’autofagosoma o la sua fusione con il lisosoma: 3-MA e Baf

Rigonfiamento idropico e stress del reticolo

- Rigonfiamento idropico: si tratta di un rigonfiamento generalizzato dovuto all’alterazione del sistema di regolazione del volume cellulare --> alterazione della pompa Na/K causata da danno diretto o deprivazione di ATP.

- Stress di reticolo: si evidenzia come un rigonfiamento del reticolo endoplasmatico (RE). Una delle cause principali è l’accumulo di proteine misfolded o unfolded nel lume del RE (es. iperattivazione in alcune patologie da prioni / neurodegenerative). Normalmente le proteine non correttamente foldate, vengono trasportate nel citosol, ubiquitinilate e degradate dal proteasoma. La proteina chinasi PERK, in condizioni di stress dimerizza e si autofosforila, attivando a sua volta altri target come IF2, PKR e GCN2 che causano una alterazione nella sintesi proteica.

Eventi precoci:

• Interruzione sintesi proteica

• Degradazione proteine misfolded

• Incremento espressione chaperon molecolari

Se lo stimolo è persistente  Apoptosi

Danno irreversibile e necrosi

Se lo stimolo patologico che colpisce un tessuto normale è grave oppure la cellula colpita è sensibile, non vengono attivati quei meccanismi di risposta che consentono alla cellula/tessuto di adattarsi, e si verifica così un danno irreversibile che porta alla morte cellulare. Caratteristiche citologiche/morfologiche:

- - - - - - - Comparsa di figure mieliniche --> strati multipli di forsolipidi che si accumulano a causa della lisi della membrana cellulare (evento che determina il passaggio da danno reversibile a danno irreversibile)

I limiti tra cambiamento fisiologico e alterazione patologica non sono rigidi.

Ad essempio, se i raggi UV colpiscono la cute, si può avere:

- una risposta fisiologica: produzione di melanina, abbronzatura

- una risposta patologica: Formazione bolle / Perdita epidermide, ustione.

Lo stesso stimolo può provocare risposte diverse nello stesso tessuto.

Se lo stimolo è continuo, persistente ma non letale, si avrà un adattamentocellulare all'ambiente ostile: cambiamenti cellulari per la gran parte reversibili quando lo stimolo cessa.

La necrosi causa il riversamento del contenuto cellulare nell’ambiente extracellulare, innescando l’attivazione dei granulociti e quindi l’infiammazione. L’apoptosi, invece, non attiva l’infiammazione poiché i corpi apoptotici vengono rapidamente fagocitati (in vivo).

Adattamento cellulare e omeostasi

La persistenza dello stimolo non letale può richiedere alla cellula un aumento della funzione, una riduzione di funzione o alterata nutrizione, oppure può essere dovuto ad un ambiente ostile. L’adattamento consiste proprio nella capacità della cellula di aumentare l’attività cellulare, ridurla o cambiare tipo cellulare, a seconda delle esigenze.

Tra le cellule, come tra gli individui, ci sono diverse gradazioni di normalità che dipendono da un diverso adattamento a modificazioni dell’ambiente.

L’intervento di meccanismi omeostatici permette alle cellule di adattarsi alla nuova situazione e di superare gli stress, così che le cellule adattate possano acquisire un nuovo equilibrio, alterato ma solido, che ne preserva la vitalità e ne modula le funzioni in risposta agli stimoli.