Chimica organica II - Appunti

Chimica organica II: alchilazione di carboni nucleofili

Introduzione

I fattori cruciali che devono essere considerati per effettuare un’alchilazione sono:

• Le condizioni per la generazione di un carbonio nucleofilo.
• L’effetto delle condizioni di reazione sulla struttura e reattività del nucleofilo.
• Regio e stereoselettività della reazione di alchilazione.
• Il ruolo dei solventi, dei controioni e degli altri componenti di reazione che possono influenzare il livello di reazioni collaterali.

1.1. Generazione di carbanioni per deprotonazione

La generazione di carboanioni per deprotonazione richiede una scelta di una appropriata base di Brønsted.

L’equilibrio favorirà la formazione dei carboanioni solo quando l’acidità del carbone acido è maggiore di quella dell’acido coniugato della base usata per la deprotonazione. Siccome molti composti carbonilici sono poco acidi (Pka >15), misure accurate della loro acidità sono impossibili in acqua; di conseguenza vengono determinate in solventi organici, e riferite al Pka in modo approssimativo (consultare tabella 1-1).

I valori di Pk in DMSO sono normalmente più grandi che in acqua perché l’acqua stabilizza gli anioni tramite legami idrogeno più di quanto possa fare il DMSO.

L’ordine dei sostituenti che stabilizzano i carboanioni è:

≈ ≈NO > COR > CN CO R > SO R > Ph SR > H > R₂ 2 2

Per ottenere una completa conversione dei chetoni in enolati è necessario usare solventi aprotici, in modo che la deprotonazione del solvente non competa con la formazione dell’enolato.

Basi utilizzate:

NaNH₂; base coniugata di MSO; anione trifenilmetile; LDA (litiodiisopropilammide); sali di Li, Na e K di esametildisilazono.

Solventi aprotici utilizzati:

Tetraidrofurano e dimetossi etano (DME).

Altra caratteristica fisica importante è il grado di aggregazione del carbonio, che può essere influenzato sia dal solvente che dal controione.

Vedi Schemi 1.1 e 1.2.

1.2. Regioselettività e stereoselettività nella formazione dell’enolato

Un chetone dialchilico asimmetrico può formare due enolati regioisomeri per deprotonazione.

O O OBR'R R' R'R RoR R R

La composizione di una miscela di enolati può essere governata da fattori cinetici o termodinamici.

L’enolizzazione è governata da un controllo cinetico quando la deprotonazione è rapida, quantitativa e irreversibile.

+ ingombrato OOH ka R R'R'R + B ka[A]AR =R H kb [B] kb- ingombrato OR R'

Controllo cinetico della composizione isomerica dell'enolato BRE.

’ invece controllata in modo termodinamico quando i due enolati A e B formati dallo stesso chetone asimmetrico, possono essere interconvertiti; si stabilisce un equilibrio e la composizione dei prodotti riflette la stabilità termodinamica degli enolati (si viene meglio a formare l’enolato più sostituito).

+ ingombrato OOH ka R R'R'R + B k-a [A]AR KR =H [B]Kkb- ingombrato Ok-b R'R

Controllo termodinamico della composizione Bisomerica dell'enolato R.

Il controllo cinetico si può avere usando una base molto forte come LDA o esametildisilammide in un solvente aprotico e in difetto di chetoni.

Il litio è un controione migliore del sodio e del potassio per la generazione regioselettiva di un enolato cinetico. Infatti il litio mantiene un legame migliore con l’ossigeno e riduce così il grado di scambio di protoni.

Solventi aprotici sono indispensabili, perché solventi protici permettono un equilibrio degli enolati dovuto a un giuoco di reversibilità protonazione-deprotonazione che dà origine ad una composizione di enolati controllati termodinamicamente.

Le condizioni di controllo cinetico di solito favoriscono l’enolato meno sostituito. Il motivo principale perché si ha questo risultato è perché la rimozione dell’idrogeno meno impedito è più veloce, per ragioni steriche. La rimozione del protone meno impedito conduce all’enolato meno sostituito.

I fattori sterici nella deprotonazione dei chetoni possono essere accentuati usando basi estremamente impedite. La base più largamente usata è lo ione di esametilammide, come sale di litio o di sodio. Altre basi più impedite possono essere usate per questo scopo.

In equilibrio l’enolato più sostituito di solito è la specie dominante. La stabilità del doppio legame C-C aumenta con l’aumento dei sostituenti, e quest’effetto porta alla maggiore stabilità dell’enolato più sostituito.

I termini controllo cinetico e controllo termodinamico sono applicabili alle altre reazioni di formazione di enolati. Possiamo affermare che un reagente o un insieme di condizioni favorisce la “produzione termodinamica“. Questa frase intende che il funzionamento del meccanismo è tale che dopo la formazione i vari possibili prodotti sono all’equilibrio.

Quando questo è vero, il prodotto dominante può essere predetto considerando la stabilità relativa dei vari prodotti. Se una reazione è regolata a basso “controllo cinetico“, la predizione o l’interpretazione delle quantità relative dei prodotti devono essere fatte analizzando le velocità che concorrono alla formazione dei prodotti.

È anche possibile realizzare enantioselettività nella formazione dell’enolato usando basi chirali.

α β

La deprotonazione sotto controllo cinetico di chetoni, -insaturi di solito accade preferibilmente al carbonio in alfa adiacente al gruppo carbonilico. L’effetto polare del gruppo carbonilico è probabilmente responsabile per la deprotonazione più veloce a questa posizione.

OO LDA THF, 0°C H CH C 33 CHCH unico enolato 33

Sotto le condizioni del controllo termodinamico è l’enolato corrispondente alla deprotonazione al carbonio gamma che è presente in maggiore quantità.

OH C OH C ONaNH H C3 32 3>C CH C CH CHC3 3H 2H C HNH H C H C H3 3 2 3 2+ stabile π nel II è croce-

Il I isomero di enolato si differenzia dal II perché è pienamente coniugato, infatti il sistema coniugato. Nell’isomero II, la delocalizzazione della carica negativa è ristretta all’ossigeno e al carbonio in alfa, mentre nel sistema coniugato del I, la carica negativa è delocalizzata sia sull’ossigeno e sul carbonio in alfa sia in quello gamma.

1.3. Altri aspetti della generazione degli enolati

Il raggiungimento di condizioni sotto le quali i litio enolati so